Voorspelling van de progressie van aortastenose door de neiging tot serumverkalking te meten (PASP)

Achtergrond

Klinische achtergrond

Aortastenose is de meest voorkomende hartklepaandoening en een belangrijk probleem voor de volksgezondheid. Het is aanwezig bij ongeveer 25% van alle volwassenen ouder dan 65 jaar. Beslissingen over chirurgische of interventionele aortaklepvervanging zijn gebaseerd op symptomen en metingen van de klep- en ventriculaire functie met behulp van echocardiografie. Dergelijke klepaandoeningen zijn het resultaat van een chronisch voortschrijdende ziekte, die gewoonlijk begint met hemodynamisch niet-significante aortasclerose, en zich vervolgens in de loop van jaren ontwikkelt tot ernstige stenose. Er is geen uniform patroon van progressie. In plaats daarvan kunnen duidelijke verschillen worden waargenomen, niet alleen tussen individuen, maar ook gedurende het tijdsverloop van de ziekte. Aortasclerose ontwikkelt zich tot milde aortastenose bij <15% van de patiënten ouder dan 2 tot 7 jaar. Zodra matige stenose aanwezig is (jetsnelheid >3 m/s), is de gemiddelde progressie 0,3 m/s per jaar, maar nog steeds zeer variabel. Wanneer de maximale straalsnelheid hoger is dan 4 m/s, wordt de overleving zonder symptomen en klepvervanging aanzienlijk verminderd.

In het verleden zijn verschillende prospectieve studies uitgevoerd om de voorspelbaarheid van ziektegedrag te vergroten. Er zijn enkele determinanten van snelle progressie en nadelige resultaten geïdentificeerd, zoals: leeftijd, geslacht, cardiovasculaire risicofactoren, B-natriuretisch peptide, ernst van de stenose, mate van klepverkalking en andere. Hoewel het erop lijkt dat de progressie sneller verloopt bij degeneratieve verkalkingsziekte dan bij congenitale of reumatische aandoeningen, is het voorspellen van individuele progressie nog steeds vatbaar voor grote fouten, zelfs wanneer deze determinanten in aanmerking worden genomen. Daarom is regelmatige klinische follow-up verplicht bij patiënten met asymptomatische aandoeningen van de aortaklep. Bij patiënten met aortasclerose zonder ernstige stenose is het wenselijk een sterke voorspeller te vinden voor snelle ziekteprogressie. Dit zou het mogelijk maken te anticiperen op cardiovasculaire verslechtering door personen met een verhoogd risico te identificeren.

Achtergrond van weefselverkalking

Vanuit biochemisch en histologisch oogpunt is aortasclerose een klepaandoening die wordt gekenmerkt door focale plaque-achtige laesies die microscopisch kleine calcificaties bevatten. Omdat de calcium- en fosfaatconcentraties in serum bijna oververzadigd zijn, heeft de balans van remmers en promotors een kritische invloed op de ontwikkeling van verkalking. Het serumeiwit fetuin-A is een belangrijke systemische remmer van verkalking. Samen met aanvullende bloedcomponenten voorkomt fetuin-A dat het oververzadigde calcium en fosfaat neerslaan door oplosbare colloïdale eiwit-minerale nanodeeltjes te vormen en is daarom een ​​integraal onderdeel van het afweersysteem dat verkalking voorkomt. Lage serumconcentraties van fetuin-A worden in verband gebracht met een verminderd vermogen om calcificatie in vitro te remmen. Verkalking vindt plaats wanneer deze humorale verdedigingslinie wordt overweldigd.

Koos et al. toonden aan dat serumspiegels van de calcificatieremmer fetuin-A geassocieerd zijn met de progressie van aortaklepcalcificaties en belangrijke klinische bijwerkingen, onafhankelijk van de nierfunctie en ontsteking.

Een nieuwe in vitro bloedtest ontwikkeld door Pasch et al. biedt een algemene maatstaf voor de neiging tot verkalking door de rijpingstijd (T50) van calciproteïnedeeltjes te bewaken. De eerste gepubliceerde klinische gegevens geven aan dat de T50-test een nuttige biomarker is voor de voorspelling van toekomstige vasculaire calcificaties.

Eindpunten bestuderen

• Indextest (te evalueren parameter): T50-Test
• Vergelijkingstests (tests om de ziektestatus te bepalen):

Primair:

Voortgang van de maximale straalsnelheid van de aorta over een jaar (m/s per jaar)

Ondergeschikt:

Progressie van pieksnelheid van de aorta-jet >20% in één jaar (gedichotomiseerde primaire comparator) Gecombineerd eindpunt: overlijden, ziekenhuisopnames, aortaklepvervanging, hartfalen, angina, syncope

Inclusiecriteria

• Patiënt verwezen naar routine klinische echocardiografie op de afdeling Cardiologie, Inselspital Bern
• Aortasclerose met of zonder stenose
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria

Het doel is om een ​​populatie te rekruteren die een grote verscheidenheid aan klinische aandoeningen omvat. Uitsluitingscriteria zijn:

• Leeftijd <18 jaar
• Aortaklepvervanging gepland binnen 1 jaar na opname
• Elke andere aortaklepaandoening dan degeneratieve sclerotische, bi- of unicuspidaliskleppen
• Bekende ziekte met verwachte overleving <1 jaar
• Bekende kwaadaardige tumor
• Subvalvulaire obstructie (in LVOT) met een gemiddelde drukgradiënt >10 mmHg

Echocardiografie

Patiënten zullen worden onderzocht door middel van standaard echocardiografie, inclusief een uitgebreide beoordeling van holte- en wandafmetingen, ventriculaire en klepfunctie, morfologische beoordeling en drukvoorspellingen. In het bijzonder zal de pieksnelheid van de aortastraal worden geregistreerd met behulp van CW Doppler vanuit het venster dat het hoogste snelheidssignaal oplevert. De ernst van de aortastenose wordt gemeten met behulp van de piekstroomsnelheid (m/s). De voortgang wordt uitgedrukt als verandering van de piekstroomsnelheid per jaar (m/s per jaar). Aortaklepsclerose wordt visueel beoordeeld vanaf een korte as volgens Rosenhek: 1, geen verkalking; 2, licht verkalkt (kleine geïsoleerde plekjes); 3, matig verkalkt (meerdere grotere vlekken); en 4, sterk verkalkt (uitgebreide verdikking en verkalking van alle knobbels).

T50-Test De toevoeging van calcium en fosfaat aan serum veroorzaakt de vorming van primaire calciproteïnedeeltjes (CPP, zie figuur 2 en 3). Als nanosuspensie van calciumfosfaat vertegenwoordigen deze deeltjes een verdedigingsmechanisme van het serum tegen verkalking. Primaire CPP's ondergaan een spontane overgang naar secundaire CPP's. De vorming van deze deeltjes vertegenwoordigt verkalking. In de T50-test wordt de tijd die is verstreken voor de transformatie van 50% van de deeltjes gemeten en is specifiek voor individuele sera.

Het bloedmonster wordt direct na voltooiing van het echocardiografisch onderzoek afgenomen.

Objectief

Het doel van deze studie bij patiënten met aortasclerose met en zonder stenose is om een ​​onafhankelijke voorspeller van progressie van aortaklepobstructie vast te stellen met behulp van een nieuwe calcificatie-neigingmaat in het serum.

methoden

Werving Er zullen 200 opeenvolgende patiënten worden opgenomen die worden doorverwezen voor een routinematig klinisch echocardiografisch onderzoek dat verschillende graden van aortasclerose aantoont.