ヘリコバクター ピロリ感染のファーストラインにおけるアセチルシステイン含有トリプル療法の有効性

ヘリコバクター ピロリ感染は、胃がんおよび消化性潰瘍疾患の発症と関連していることが示されています。 ヘリコバクター ピロリ感染の根絶は、これらの疾患の発生または再発を減少させる可能性があります。 最初のマーストリヒト会議で提案されたプロトンポンプ阻害剤、クラリスロマイシン、アモキシシリンまたはメトロニダゾールを含むピロリ菌感染を治療するトリプル治療法は、世界中のすべてのコンセンサス会議とガイドラインが推奨して以来、普遍的なものになりました. しかし、クラリスロマイシンベースの3剤併用療法の根絶率は近年低下しており、これはおそらくクラリスロマイシンに対する耐性率の増加に関連しています。 患者の 15 ～ 20% が第一選択の標準的な根絶治療に失敗し、第二選択のレスキュー治療が必要になると推定されました。 ヘリコバクター ピロリ除菌率を改善するための対策には、(1) 治療期間の延長、(2) 他の抗生物質の追加または以前に使用されていない抗生物質の使用、(3) 新しい治療薬の導入、および (4) 強力な酸抑制が含まれます。 私たちのグループは、最初の 5 日または 7 日間はプロトンポンプ阻害剤とアモキシシリンからなる 10 日または 14 日間の連続療法を示し、その後、プロトンポンプ阻害剤とクラリスロマイシンおよびメトロニダゾール (またはチニダゾール) をさらに 5 日間使用しました。または 7 日間、ピロリ菌除菌の第一選択で良好な除菌を提供します。 しかし、逐次療法の複雑さは複雑であり、抗生物質をもう 1 つ追加することによる副作用は、コンプライアンスに悪影響を及ぼし、治療の失敗につながる可能性があります。 ヘリコバクター ピロリ感染の単純化されたレジメンは調査に値します。

新しい治療薬の導入 ヒト感染におけるヘリコバクター・ピロリの持続性と、抗菌療法で一般的に使用される薬剤に対するその耐性は、遺伝的変異性だけでなく、環境ストレスを克服するための戦略としてバイオフィルムを形成するヘリコバクター・ピロリの能力にも起因しています。そして身を守るために。 バイオフィルムは、多糖類とタンパク質のぬるぬるした細胞外マトリックスによって結合された微生物細胞の密集した集合体です。 細菌がこれらの多細胞群集に集まると、通常は浮遊している個々の細胞を根絶する抗菌薬の攻撃に耐えることができます。 現在、バイオフィルムは、中耳炎、心内膜炎、尿路感染症、嚢胞性線維症患者の肺感染症など、細菌によって引き起こされる慢性感染症の 80% 以上に関与していると考えられています。 医学におけるバイオフィルムの重要性は、感染の持続におけるその役割によるものです。なぜなら、バイオフィルムは除去されず、バイオフィルム内のバクテリアは、それらの自由に生きているバクテリアと比較して、抗生物質および宿主防御に対して1000以上耐性があるからです.

いくつかの最近の報告は、ヘリコバクター・ピロリが in vitro または in vivo でバイオフィルムを形成することを示しており、Cole らは、0.1% β-シクロデキストリンを添加したブレイン・ハート・インフュージョン・ブロス中の 19 のヘリコバクター・ピロリ臨床分離株と参照株の能力を研究しました。 両方の菌株はバイオフィルムを形成することができ、生成されたバイオフィルムは、他の細菌種によって形成されたバイオフィルムと比較した場合、同様の進行を示しました。 生体内バイオフィルム形成の最初の証拠は、2006 年に発生しました。 著者らは走査型電子顕微鏡により、ウレアーゼ陽性患者と陰性患者の胃生検を比較し、病原体陽性の生検では高密度の成熟したバイオフィルムの存在を検出しましたが、ウレアーゼ陰性の生検ではバイオフィルムは存在しませんでした。人間の胃粘膜にバイオフィルムを形成します。 これに関連して、ストレス条件がピロリ菌を刺激してコッコイド形態に入り、抗生物質濃度が低下するとバイオフィルムを蘇生させて再増殖させ、感染が再発することは注目に値します。 インビトロ研究では、ヘリコバクター・ピロリのバイオフィルム形成はクラリスロマイシンに対する感受性を低下させ、ヘリコバクター・ピロリのクラリスロマイシン耐性変異は、浮遊細胞よりもバイオフィルムでより頻繁に生成されることが示されています。

バイオフィルムが不安定化すると、特定の株の抗菌感受性が有利になるため、抗菌剤と抗バイオフィルム分子の組み合わせは相乗的であると考えられています。 粘液溶解剤とチオール含有抗酸化剤の両方である N-アセチルシステイン (NAC) は、慢性気道感染症の患者の治療のために医療行為で使用されて成功しました。 NAC のプラスの効果は、粘液溶解特性だけでなく、興味深いことに、バイオフィルムの形成を減少および防止する能力にも起因すると考えられていました。 NAC は、他の病原体で観察された結果と同様に、バイオ フィルムの形成を回避し、10 mg/mL を超える濃度で既に形成されたバイオ フィルムを不安定化することができました。 一方、20 人ずつの 2 つのグループによる in vivo 研究では、1 つのグループ (治療) は、抗 H. 難治性ヘリコバクター・ピロリ感染に対するピロリ治療を行い、他のグループ（未治療の対照）には不安定化剤を投与しなかったが、尿素呼気試験で検出されたN-アセチル-システイン治療グループの症例の65％で感染の根絶を示した. 対照群は根絶に成功したのはわずか 20% であり、N-アセチル-システインが生体内で抗生物質の活性を促進するバイオフィルム不安定化剤として作用することを示唆しています。

強力な酸抑制 酸抑制は、根絶療法の重要な要素であることが証明されています。 抗生物質、特にヘリコバクター ピロリに対して使用されるクラリスロマイシンは、pH 依存性の分解を受けます。 この分解は、胃の pH を上昇させることによって減少します。 4 以上の pH を達成すると、抗生物質の有効性が最大になります。 第二に、プロトン ポンプ阻害剤 (PPIs) は、pH を変更するか、能動輸送プロセスに影響を与えることによって、血漿から胃液および粘膜への抗生物質の輸送を変更する可能性があります。 ピロリ菌に対する抗生物質の最小発育阻止濃度 (MIC) は、多くの場合、高い pH では低くなります。 最後に、H. pylori は胃の pH の変化、PPI によって誘発される pH の上昇に敏感であるため、胃の内容物は H. pylori を受け入れにくくなる可能性があります。 適切な酸抑制を達成することの重要性は、最近の研究によって強調されています。 まず、PPIの投与量を増やすと、二重抗ヘリコバクターピロリ療法で使用した場合、治癒率が上がることがわかりました. 第二に、私たちのグループによる以前のメタアナリシスは、標準用量の PPI を 1 日 2 回使用するトリプル療法が、同じ抗生物質と PPI を 1 日 1 回併用するよりも高い治癒率を達成することを示しました。 以前のメタ分析では、ヘリコバクター ピロリ治療は、低 PPI 代謝者よりも高代謝者でより低い治癒率を達成することが示されています。 このすべての証拠は、強力な酸阻害を達成することでピロリ菌治療の治癒率を向上させることができるという仮説を支持しています。

ランソプラゾールは、胃壁細胞の H+K+-ATPase を特異的に阻害するプロトン ポンプ阻害剤であり、基礎および胃刺激による酸分泌を効果的に阻害します。 私たちの研究は、ランソプラゾールベースのピロリ菌除菌が高い成功率を達成したことを証明しています。 新世代のプロトンポンプ阻害剤であるデクスランソプラゾール放出調節 (MR) は、ランソプラゾールのエナンチオマーであるデクスランソプラゾールの新しい放出調節製剤です。 デクスランソプラゾール MR は、デクスランソプラゾールの血漿濃度-時間プロファイルを延長し、酸抑制の期間を延長するように設計された革新的なデュアル遅延放出 (DDR) 技術を採用しています。 デクスランソプラゾール MR 60 および 90 mg を 1 日 1 回投与する第 1 相の薬物動態/薬力学的研究でも、ランソプラゾール 30 mg を 1 日 1 回投与した場合と比較して、投与後 24 時間にわたって胃内 pH >4 の時間の割合が有意に増加しました (デクスランソプラゾール MR では約 70%)。対ランソプラゾールの 60%、P < 0.05)。 ピロリ菌の治療では酸の抑制が重要です。 より強力な PPI であるデクスランソプラゾール MR がピロリ菌治療の有効性を改善できるかどうかは調査されていません。

したがって、提案された研究の主な目的は、デキスランソプラゾール MR ベースの 3 剤療法の有効性を、ヘリコバクター ピロリ除菌のための N-アセチル システインの有無で比較することです。