Effekten av acetylcysteinholdig trippelterapi i første linje med Helicobacter Pylori-infeksjon

Helicobacter pylori-infeksjon har vist seg å være assosiert med utvikling av magekreft og magesårsykdommer. Utryddelse av H. pylori-infeksjon kan redusere forekomsten eller tilbakefall av disse sykdommene. Trippelbehandlingen inkludert en protonpumpehemmer, klaritromycin og amoxicillin eller metronidazol for å behandle H pylori-infeksjon, foreslått på den første Maastricht-konferansen, har blitt universell siden alle konsensuskonferanser og retningslinjer rundt om i verden anbefalte den. Imidlertid har utryddelsesraten av klaritromycinbasert trippelterapi vært synkende de siste årene, sannsynligvis relatert til den økende resistente forekomsten av klaritromycin. Det ble anslått at 15-20 % av pasientene ville mislykkes fra førstelinje standard eradikasjonsterapi og trenge andrelinjeredningsterapi. Tiltak for å forbedre H. pylori-utryddelseshastigheten inkluderer (1) øke behandlingsvarigheten, (2) legge til andre antibiotika eller bruke antibiotika som ikke er brukt tidligere, (3) introdusere nye terapeutiske midler og (4) kraftig syreinhibering. Vår gruppe har vist 10- eller 14-dagers sekvensiell behandling, som består av en protonpumpehemmer og amoxicillin de første 5 eller 7 dagene, etterfulgt av en protonpumpehemmer pluss klaritromycin og metronidazol (eller tinidazol) i ytterligere 5 eller 7 dager, gir god utryddelse i første linje H. pylori utryddelse. Kompleksiteten til sekvensiell terapi er imidlertid kompleks, og uønskede effekter som følge av å legge til ett antibiotikum til kan ha dårlig effekt på compliance og føre til behandlingssvikt. Et forenklet regime for H. pylori-infeksjon er verdt å undersøke.

Introduserer nye terapeutiske midler H. pylori-resistensen i menneskelige infeksjoner og dens resistens mot legemidlene som vanligvis brukes i antimikrobiell terapi har blitt tilskrevet ikke bare genetisk variasjon, men også til H. pyloris evne til å danne biofilm som en strategi for å overvinne miljøstress. og å beskytte seg selv. En biofilm er en tett aggregering av mikrobielle celler bundet sammen av en slimete ekstracellulær matrise av polysakkarid og protein. Når bakterier grupperer seg i disse flercellede samfunnene, er de i stand til å tolerere antimikrobielle utfordringer som normalt utrydder frittflytende individuelle celler. Det er for tiden akseptert at biofilmer er involvert i over 80 % av de kroniske infeksjonene forårsaket av bakterier, inkludert mellomørebetennelse, endokarditt, urinveisinfeksjoner og lungeinfeksjoner hos pasienter med cystisk fibrose. Betydningen av biofilm i medisin skyldes dens rolle i vedvarende infeksjon fordi biofilm ikke fjernes og bakterier i biofilmer er 1000 mer motstandsdyktige mot antibiotika og vertsforsvar sammenlignet med de frie levende bakteriene.

Flere nylige rapporter indikerer at H. pylori danner biofilm enten in vitro eller in vivo, Cole et al studerte evnen til 19 H. pylori kliniske isolater og referansestammer i Brain Heart Infusion buljong supplert med 0,1 % β-cyklodekstrin. Begge stammene var i stand til å danne biofilm og biofilmen som ble produsert hadde en lignende progresjon sammenlignet med biofilm dannet av andre bakteriearter. Det første beviset på in vivo biofilmdannelse oppsto i 2006. Forfatterne sammenlignet, ved skanning av elektronmikroskopi, gastriske biopsier fra ureasepositive og negative pasienter, og detekterte tilstedeværelsen av tett moden biofilm i patogenpositive biopsier mens biofilm var fraværende i de ureasenegative biopsiene, noe som indikerer at H. pylori er i stand til å danner biofilm i menneskets mageslimhinne. I denne sammenheng er det bemerkelsesverdig at stresstilstander stimulerer H. pylori til å gå inn i kokkoide former som når antibiotikakonsentrasjonen reduseres, kan gjenopplive og repopulere biofilmen og infeksjonen går tilbake. In vitro-studier reduserer H. pylori-biofilmdannelse følsomheten for klaritromycin og at H. pylori-klaritromycinresistensmutasjoner genereres oftere i biofilmer enn i planktonceller.

Fordi antibakteriell følsomhet for en bestemt stamme favoriseres når biofilmen er destabilisert, antas det at en kombinasjon av antimikrobielle midler og anti-biofilmmolekyler bør være synergistisk. N-acetylcystein (NAC) som både er et mukolytisk middel og et tiolholdig antioksidantmiddel, ble vellykket brukt i medisinsk praksis for behandling av pasienter med kroniske luftveisinfeksjoner. De positive effektene av NAC ble antatt å skyldes ikke bare slimoppløsende egenskaper, men også, interessant nok, evnen til å redusere og forhindre biofilmdannelse. NAC var i stand til å unngå biofilmdannelse og destabilisere den allerede dannede biofilmen ved konsentrasjoner over 10 mg/ml, lik resultatene observert med andre patogener. På den annen side, in vivo-studier med to grupper på 20 individer hver, fikk en gruppe (behandlet) N-acetyl-cystein i en uke før anti-H. pylori-behandling for refraktær H. pylori-infeksjon mens den andre gruppen (ubehandlede kontroller) ikke mottok det destabiliserende middelet, viste utryddelse av infeksjonen i 65 % av tilfellene for den N-acetyl-cystein-behandlede gruppen som påvist ved urea-pustetesten . Kontrollgruppen viste bare 20 % av vellykket utryddelse, noe som tyder på at N-acetyl-cystein virker som et biofilmdestabiliserende middel som favoriserer in vivo aktiviteten til antibiotika.

Kraftig syrehemming Syrehemming har også vist seg å være en viktig komponent i eradikasjonsterapi. Antibiotika, spesielt klaritromycin, som brukes mot H. pylori, er utsatt for pH-avhengig nedbrytning. Denne nedbrytningen reduseres ved å øke mage-pH. Å oppnå en pH over 4 maksimerer effekten av antibiotikaen. For det andre kan protonpumpehemmere (PPI) endre transporten av antibiotika fra plasmaet til magesaften og slimhinnen ved å endre pH eller ved å påvirke aktive transportprosesser. Minimum hemmende konsentrasjon (MIC) av antibiotika mot H. pylori er ofte lavere ved høyere pH. Til slutt, fordi H. pylori er følsom for endringer i mage-pH, PPI-induserte økninger av pH, kan mageinnholdet bli mindre gjestfritt for H. pylori. Betydningen av å oppnå tilstrekkelig syrehemming har blitt fremhevet av nyere studier. For det første viste det seg at økning av PPI-dosen økte helbredelsesraten når det ble brukt i doble anti-Helicobacter pylori-terapier. For det andre viste en tidligere metaanalyse fra vår gruppe at trippelterapi ved bruk av en standarddose PPI to ganger daglig oppnår høyere helbredelsesrater enn de samme antibiotika pluss PPI en gang daglig. Tidligere metaanalyser viser at H. pylori-behandling oppnår lavere helbredelsesrater hos omfattende metabolisatorer enn hos dårlige PPI-metabolisatorer. Alle disse bevisene støtter hypotesen om at oppnåelse av en potent syrehemming kan forbedre kureringshastigheten for H. pylori-behandling.

Lansoprazol, en protonpumpehemmer som spesifikt hemmer H+K+-ATPase i den gastriske parietalcellen, hemmer effektivt både basal- og magestimulert syresekresjon. Våre studier har vist at lansoprazol-basert H. pylori-utryddelse oppnådde høy suksessrate. Dexlansoprazole modified release (MR), en ny generasjon av protonpumpehemmere, er en ny formulering med modifisert frigjøring av dexlansoprazol, en enantiomer av lansoprazol. Dexlansoprazole MR bruker en innovativ Dual Delayed Release (DDR)-teknologi utviklet for å forlenge plasmakonsentrasjon-tidsprofilen til dexlansoprazol og forlenge varigheten av syreundertrykkelsen. I en fase 1 farmakokinetisk/farmakodynamisk studie av Dexlansoprazol MR 60 og 90 mg én gang daglig ga også signifikante økninger i prosentandelen av tid med intragastrisk pH >4 over 24 timer etter dose sammenlignet med lansoprazol 30 mg én gang daglig (~70 % for dexlansoprazol MR vs. 60 % for lansoprazol, P < 0,05). Siden syrehemming er avgjørende i H. pylori-behandling. Hvorvidt en mer potent PPI, Dexlansoprazole MR kan forbedre effekten av H. pylori-behandling, har ikke blitt undersøkt.

Derfor er hovedformålet med den foreslåtte studien å sammenligne effekten av dexlansoprazol MR-basert trippelterapi med eller uten N-acetylcystein for utryddelse av helicobacter pylori