Asetyylikysteiiniä sisältävän kolmoishoidon teho Helicobacter pylori -infektion ensimmäisessä rivissä

Helicobacter pylori -infektion on osoitettu liittyvän mahasyövän ja mahahaavasairauksien kehittymiseen. H. pylori -infektion hävittäminen voisi vähentää näiden sairauksien esiintymistä tai uusiutumista. Ensimmäisessä Maastrichtin konferenssissa ehdotettu kolmoishoito, joka sisältää protonipumpun estäjän, klaritromysiinin ja amoksisilliinin tai metronidatsolin H pylori -infektion hoitoon, on tullut yleismaailmalliseksi, koska kaikki konsensuskonferenssit ja -ohjeet ympäri maailmaa suosittelivat sitä. Klaritromysiinipohjaisen kolmoishoidon hävittämisaste on kuitenkin laskenut viime vuosina, mikä johtuu todennäköisesti lisääntyneestä vastustuskyvystä klaritromysiinille. Arvioiden mukaan 15-20 % potilaista epäonnistuisi ensimmäisen linjan standardinmukaisessa häätöhoidossa ja tarvitsisi toisen linjan pelastushoitoa. Toimenpiteitä H. pylorin hävittämisasteen parantamiseksi ovat (1) hoidon keston pidentäminen, (2) muiden antibioottien lisääminen tai sellaisten antibioottien käyttö, joita ei ole aiemmin käytetty, (3) uusien terapeuttisten aineiden käyttöönotto ja (4) tehokas hapon esto. Ryhmämme on osoittanut 10 tai 14 päivän peräkkäisen hoidon, joka koostuu protonipumpun estäjistä ja amoksisilliinista ensimmäisten 5 tai 7 päivän ajan, minkä jälkeen protonipumpun estäjä sekä klaritromysiini ja metronidatsoli (tai tinidatsoli) seuraavat 5 päivää tai 7 päivää, tarjoaa hyvän hävittämisen ensimmäisen rivin H. pylori -hävityksessä. Jaksottaisen hoidon monimutkaisuus on kuitenkin monimutkainen, ja yhden antibiootin lisäämisestä aiheutuvat haittavaikutukset voivat vaikuttaa hoitomyöntyvyyteen huonosti ja johtaa hoidon epäonnistumiseen. Yksinkertaistettu hoito-ohjelma H. ​​pylori -infektiolle on tutkimuksen arvoinen.

Uusien terapeuttisten aineiden esittely H. pylorin pysyvyys ihmisen infektioissa ja sen vastustuskyky antimikrobisessa hoidossa yleisesti käytetyille lääkkeille on katsottu geneettisen vaihtelun lisäksi myös H. pylorin kykyyn muodostaa biofilmiä strategiana ympäristön stressin voittamiseksi. ja suojella itseään. Biofilmi on tiheä mikrobisolujen aggregaatio, joka on sitoutunut yhteen limaisen solunulkoisen polysakkaridin ja proteiinin matriisin avulla. Kun bakteerit ryhmittyvät näihin monisoluisiin yhteisöihin, ne pystyvät sietämään antimikrobisia haasteita, jotka normaalisti hävittävät vapaasti kelluvat yksittäiset solut. Tällä hetkellä on hyväksytty, että biofilmit ovat osallisena yli 80 %:ssa bakteerien aiheuttamista kroonisista infektioista, mukaan lukien välikorvan tulehdus, endokardiitti, virtsatieinfektiot ja kystistä fibroosia sairastavien potilaiden keuhkoinfektiot. Biofilmin merkitys lääketieteessä johtuu sen roolista infektion pysyvyyden ylläpitäjänä, koska biofilmiä ei poisteta ja biofilmien bakteerit ovat 1000 resistenttimpiä antibiooteille ja isännän puolustukselle kuin vapaasti elävät bakteerit.

Useat viimeaikaiset raportit osoittavat, että H. pylori muodostaa biofilmiä joko in vitro tai in vivo, Cole et al. tutkivat 19 kliinisen H. pylori-isolaatin ja vertailukannan kykyä Brain Heart Infusion -liemessä, jota oli täydennetty 0,1 %:lla β-syklodekstriinillä. Molemmat kannat pystyivät muodostamaan biofilmiä ja tuotetun biofilmin eteneminen oli samanlaista verrattuna muiden bakteerilajien muodostamaan biofilmiin. Ensimmäiset todisteet in vivo -biofilmin muodostumisesta syntyivät vuonna 2006. Kirjoittajat vertasivat skannauselektronimikroskoopilla ureaasipositiivisten ja -negatiivisten potilaiden mahabiopsiaa ja havaitsivat tiheän kypsän biofilmin läsnäolon patogeenipositiivisissa biopsioissa, kun taas biofilmi puuttui ureaasinegatiivisista biopsioista, mikä osoittaa, että H. pylori pystyy muodostavat biofilmiä ihmisen mahalaukun limakalvolle. Tässä yhteydessä on huomionarvoista, että stressiolosuhteet stimuloivat H. pyloria siirtymään kokkoidimuotoihin, jotka antibioottipitoisuuden pienentyessä voivat elvyttää ja populoida biofilmin ja infektio uusiutuu. In vitro -tutkimuksessa H. pylori -biofilmin muodostuminen vähentää herkkyyttä klaritromysiinille ja että H. pylori -klaritromysiiniresistenssimutaatioita syntyy useammin biofilmeissä kuin planktonisoluissa.

Koska tietyn kannan antibakteerinen herkkyys suositaan, kun biofilmi on destabiloitu, uskotaan, että antimikrobisten aineiden ja antibiofilmimolekyylien yhdistelmän tulisi olla synergistinen. N-asetyylikysteiiniä (NAC), joka on sekä mukolyyttinen aine että tiolia sisältävä antioksidantti, käytettiin menestyksekkäästi lääketieteellisessä käytännössä kroonisista hengitystieinfektioista kärsivien potilaiden hoidossa. NAC:n positiivisten vaikutusten uskottiin johtuvan ei pelkästään limaa liuottavista ominaisuuksista, vaan mielenkiintoista kyllä ​​myös kyvystä vähentää ja estää biofilmin muodostumista. NAC kykeni välttämään biokalvon muodostumisen ja destabiloimaan jo muodostuneen biofilmin pitoisuuksilla yli 10 mg/ml, samalla tavalla kuin muilla patogeeneillä havaittuja tuloksia. Toisaalta in vivo -tutkimukset kahdella 20 yksilön ryhmällä, yksi ryhmä (käsitelty) sai N-asetyyli-kysteiiniä viikon ajan ennen anti-H. pylori-hoito refraktoriseen H. pylori -infektioon, kun taas toinen ryhmä (käsittelemättömät kontrollit) ei saanut destabiloivaa ainetta, osoitti infektion häviämistä 65 %:ssa tapauksista N-asetyylikysteiinillä hoidetussa ryhmässä ureahengitystestillä havaittuna. . Kontrolliryhmä osoitti vain 20 % onnistuneesta hävittämisestä, mikä viittaa siihen, että N-asetyyli-kysteiini toimii biokalvoa destabiloivana aineena, joka suosii antibioottisten aineiden aktiivisuutta in vivo.

Tehokas hapon esto Hapon esto on myös osoittautunut tärkeäksi osaksi eradikaatiohoitoa. Antibiootit, erityisesti klaritromysiini, jota käytetään H. pyloria vastaan, ovat alttiina pH-riippuvaiselle hajoamiselle. Tämä hajoaminen vähenee lisäämällä mahalaukun pH:ta. Yli 4 pH:n saavuttaminen maksimoi antibiootin tehon. Toiseksi protonipumpun estäjät (PPI:t) voivat muuttaa antibioottien kulkeutumista plasmasta mahanesteeseen ja limakalvoon muuttamalla pH:ta tai vaikuttamalla aktiivisiin kuljetusprosesseihin. Antibioottien pienin estävä pitoisuus (MIC) H. pyloria vastaan ​​on usein alhaisempi korkeammissa pH-arvoissa. Lopuksi, koska H. pylori on herkkä mahalaukun pH:n muutoksille, PPI:n aiheuttamille pH:n nousuille, mahalaukun sisällöstä voi tulla vähemmän suotuisa H. pylorille. Viimeaikaiset tutkimukset ovat korostaneet riittävän hapon eston saavuttamisen tärkeyttä. Ensinnäkin PPI-annoksen suurentamisen havaittiin lisäävän paranemisastetta, kun sitä käytettiin kahdessa anti-Helicobacter pylori -hoidossa. Toiseksi ryhmämme aikaisempi meta-analyysi osoitti, että kolmoishoito, jossa käytetään PPI:n standardiannosta kahdesti päivässä, parantaa paranemisastetta kuin samoilla antibiooteilla plus PPI:llä kerran päivässä. Aiemmat meta-analyysit osoittavat, että H. pylori -hoidolla saavutetaan alhaisemmat paranemisasteet nopeilla metaboloijilla kuin heikoilla PPI-metabolioijilla. Kaikki nämä todisteet tukevat hypoteesia, että tehokkaan hapon eston saavuttaminen voi parantaa H. pylori -hoidon paranemisasteita.

Lansopratsoli, protonipumpun estäjä, joka estää spesifisesti H+K+-ATPaasia mahalaukun parietaalisoluissa, estää tehokkaasti sekä tyvi- että mahalaukun stimuloimaa haponeritystä. Tutkimuksemme ovat osoittaneet, että lansopratsolipohjainen H. pylori -hävitys onnistui hyvin. Dexlansopratsole modified release (MR), uuden sukupolven protonipumpun estäjä, on uusi modifioidusti vapauttava dekslansopratsolin formulaatio, joka on lansopratsolin enantiomeeri. Dexlansoprazole MR käyttää innovatiivista Dual Delayed Release (DDR) -tekniikkaa, joka on suunniteltu pidentämään dekslansopratsolin plasmapitoisuus-aikaprofiilia ja pidentämään hapon suppression kestoa. Vaiheen 1 farmakokineettisessä/farmakodynaamisessa tutkimuksessa Dexlansopratsoli MR 60 ja 90 mg kerran vuorokaudessa tuotti myös merkittävän lisäyksen ajan prosenttiosuuteen mahalaukun pH:lla >4 24 tunnin aikana annoksen ottamisesta verrattuna lansopratsoliin 30 mg kerran vuorokaudessa (n. 70 % dekslansopratsolin kohdalla vs. 60 % lansopratsolilla, P < 0,05). Koska hapon esto on ratkaisevan tärkeää H. pylori -hoidossa. Ei ole tutkittu, voisiko tehokkaampi PPI, Dexlansoprazole MR parantaa H. pylori -hoidon tehoa.

Siksi ehdotetun tutkimuksen ensisijainen tarkoitus on verrata dekslansopratsoli-MR-pohjaisen kolmoishoidon tehoa N-asetyylikysteiinin kanssa tai ilman sitä helicobacter pylorin hävittämisessä.