Eficacia de la triple terapia con acetilcisteína en la primera línea de infección por Helicobacter Pylori

Se ha demostrado que la infección por Helicobacter pylori está asociada con el desarrollo de cáncer gástrico y enfermedades de úlcera péptica. La erradicación de la infección por H. pylori podría reducir la aparición o recurrencia de estas enfermedades. El tratamiento triple que incluye un inhibidor de la bomba de protones, claritromicina y amoxicilina o metronidazol para tratar la infección por H. pylori, propuesto en la primera conferencia de Maastricht, se ha vuelto universal desde que todos los consensos y guías a nivel mundial lo recomendaban. Sin embargo, la tasa de erradicación de la terapia triple basada en claritromicina ha disminuido en los últimos años, probablemente relacionada con el aumento de la tasa de resistencia a la claritromicina. Se estimó que entre el 15 y el 20 % de los pacientes fracasarían con el tratamiento de erradicación estándar de primera línea y necesitarían un tratamiento de rescate de segunda línea. Las medidas para mejorar la tasa de erradicación de H. pylori incluyen (1) aumentar la duración del tratamiento, (2) agregar otros antibióticos o usar antibióticos que no se hayan usado anteriormente, (3) introducir nuevos agentes terapéuticos y (4) una potente inhibición del ácido. Nuestro grupo ha mostrado la terapia secuencial de 10 o 14 días, que consiste en un inhibidor de la bomba de protones y amoxicilina durante los primeros 5 o 7 días, seguido de un inhibidor de la bomba de protones más claritromicina y metronidazol (o tinidazol) durante otros 5 o 7 días, proporciona una buena erradicación en la erradicación de H. pylori de primera línea. Sin embargo, la complejidad de la terapia secuencial es compleja y el efecto adverso resultante de agregar un antibiótico más puede tener un efecto deficiente sobre el cumplimiento y conduce al fracaso del tratamiento. Vale la pena investigar un régimen simplificado para la infección por H. pylori.

Introducción de nuevos agentes terapéuticos La persistencia de H. pylori en las infecciones humanas y su resistencia a los fármacos comúnmente utilizados en la terapia antimicrobiana se han atribuido no solo a la variabilidad genética, sino también a la capacidad de H. pylori para formar biopelículas como estrategia para superar el estrés ambiental y para protegerse. Una biopelícula es una agregación densa de células microbianas unidas por una matriz extracelular viscosa de polisacáridos y proteínas. Cuando las bacterias se agrupan en estas comunidades multicelulares, pueden tolerar los desafíos antimicrobianos que normalmente erradican las células individuales que flotan libremente. Actualmente se acepta que las biopelículas están implicadas en más del 80% de las infecciones crónicas causadas por bacterias, incluidas la otitis del oído medio, la endocarditis, las infecciones del tracto urinario y las infecciones pulmonares de pacientes con fibrosis quística. La importancia de la biopelícula en medicina se debe a su papel en la persistencia de la infección porque la biopelícula no se elimina y las bacterias en las biopelículas son 1000 más resistentes a los antibióticos y las defensas del huésped en comparación con las bacterias de vida libre.

Varios informes recientes indican que H. pylori forma biopelículas in vitro o in vivo. Cole et al estudiaron la capacidad de 19 aislados clínicos de H. pylori y cepas de referencia en caldo de infusión de cerebro y corazón complementado con 0,1 % de β-ciclodextrina. Ambas cepas pudieron formar biopelículas y la biopelícula producida tuvo una progresión similar en comparación con la biopelícula formada por otras especies bacterianas. La primera evidencia de formación de biopelículas in vivo surgió en 2006. Los autores compararon, mediante microscopía electrónica de barrido, biopsias gástricas de pacientes con ureasa positiva y negativa, detectando la presencia de una biopelícula madura densa en las biopsias con patógeno positivo mientras que la biopelícula estaba ausente en las biopsias con ureasa negativa, lo que indica que H. pylori es capaz de formar biopelículas en la mucosa gástrica humana. En este contexto, llama la atención que las condiciones de estrés estimulan a H. pylori a entrar en formas cocoides que cuando la concentración de antibiótico se reduce, puede resucitar y repoblar el biofilm y la infección recidiva. Estudio in vitro, la formación de biopelículas de H. pylori disminuye la susceptibilidad a la claritromicina y que las mutaciones de resistencia a la claritromicina de H. pylori se generan con mayor frecuencia en biopelículas que en células planctónicas.

Debido a que la susceptibilidad antibacteriana de una cepa particular se ve favorecida cuando la biopelícula está desestabilizada, se cree que una combinación de agentes antimicrobianos y moléculas antibiopelícula debería ser sinérgica. La N-acetilcisteína (NAC), que es tanto un agente mucolítico como un agente antioxidante que contiene tiol, se usó con éxito en la práctica médica para el tratamiento de pacientes con infecciones crónicas del tracto respiratorio. Se pensó que los efectos positivos de la NAC se debían no solo a las propiedades de disolución de la mucosidad, sino también, curiosamente, a la capacidad de reducir y prevenir la formación de biopelículas. NAC pudo evitar la formación de biopelículas y desestabilizar la biopelícula ya formada en concentraciones superiores a 10 mg/mL, resultados similares a los observados con otros patógenos. Por otra parte, estudios in vivo con dos grupos de 20 individuos cada uno, un grupo (tratado) recibió N-acetil-cisteína durante una semana antes de la anti-H. pylori para la infección refractaria por H. pylori mientras que el otro grupo (controles no tratados) no recibió el agente desestabilizador, mostró la erradicación de la infección en el 65 % de los casos para el grupo tratado con N-acetilcisteína según lo detectado por la prueba de aliento con urea . El grupo control mostró solo un 20% de erradicación exitosa, lo que sugiere que la N-acetil-cisteína actúa como un agente desestabilizador del biofilm que favorece in vivo la actividad de las sustancias antibióticas.

Potente inhibición ácida La inhibición ácida también ha demostrado ser un componente importante de la terapia de erradicación. Los antibióticos, en particular la claritromicina, que se usa contra H. pylori, están sujetos a una degradación dependiente del pH. Esta degradación se reduce aumentando el pH gástrico. Alcanzar un pH superior a 4 maximiza la eficacia del antibiótico. En segundo lugar, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) pueden alterar el transporte de antibióticos desde el plasma hasta el jugo gástrico y la mucosa al alterar el pH o al afectar los procesos de transporte activo. La concentración inhibitoria mínima (MIC) de los antibióticos contra H. pylori suele ser menor a pH más altos. Finalmente, debido a que H. pylori es sensible a los cambios en el pH gástrico, las elevaciones de pH inducidas por PPI, el contenido gástrico puede volverse menos hospitalario para H. pylori. Estudios recientes han destacado la importancia de lograr una inhibición ácida adecuada. En primer lugar, se descubrió que aumentar la dosis de PPI aumenta las tasas de curación cuando se usa en terapias duales contra Helicobacter pylori. En segundo lugar, un metanálisis previo de nuestro grupo mostró que la terapia triple con una dosis estándar de IBP dos veces al día logra tasas de curación más altas que los mismos antibióticos más el IBP una vez al día. Metanálisis anteriores muestran que el tratamiento de H. pylori logra tasas de curación más bajas en los metabolizadores rápidos que en los metabolizadores lentos de IBP. Toda esta evidencia apoya la hipótesis de que lograr una inhibición ácida potente puede mejorar las tasas de curación del tratamiento de H. pylori.

El lansoprazol, un inhibidor de la bomba de protones que inhibe específicamente la H+K+-ATPasa en la célula parietal gástrica, inhibe eficazmente la secreción de ácido estimulada tanto por la base como por el estómago. Nuestros estudios han demostrado que la erradicación de H. pylori basada en lansoprazol logró una alta tasa de éxito. Dexlansoprazol de liberación modificada (MR), una nueva generación de inhibidores de la bomba de protones, es una nueva formulación de liberación modificada de dexlansoprazol, un enantiómero de lansoprazol. Dexlansoprazole MR emplea una tecnología innovadora de liberación retardada dual (DDR) diseñada para prolongar el perfil de concentración plasmática-tiempo de dexlansoprazol y extender la duración de la supresión ácida. En un estudio farmacocinético/farmacodinámico de fase 1 de Dexlansoprazol MR 60 y 90 mg una vez al día también produjo aumentos significativos en el porcentaje de tiempo con pH intragástrico >4 durante 24 h después de la dosis en comparación con lansoprazol 30 mg una vez al día (~70 % para dexlansoprazol MR vs. 60% para lansoprazol, P < 0,05). Dado que la inhibición del ácido es crucial en el tratamiento de H. pylori. No se ha investigado si un IBP más potente, el dexlansoprazol MR, podría mejorar la eficacia del tratamiento de H. pylori.

Por lo tanto, el objetivo principal del estudio propuesto es comparar la eficacia de la terapia triple basada en MR de dexlansoprazol con o sin N-acetilcisteína para la erradicación de Helicobacter pylori.