Effekten av acetylcystein-innehållande trippelterapi i första linjen av Helicobacter Pylori-infektion

Helicobacter pylori-infektion har visat sig vara associerad med utvecklingen av magcancer och magsår. Utrotning av H. pylori-infektion kan minska förekomsten eller återfall av dessa sjukdomar. Den trippelbehandling inklusive en protonpumpshämmare, klaritromycin och amoxicillin eller metronidazol för att behandla H pylori-infektion, som föreslogs vid den första Maastricht-konferensen, har blivit universell eftersom alla konsensuskonferenser och riktlinjer runt om i världen rekommenderade den. Emellertid har utrotningsfrekvensen av klaritromycinbaserad trippelterapi minskat de senaste åren, troligen relaterad till den ökande andelen resistenta mot klaritromycin. Det uppskattades att 15-20 % av patienterna skulle misslyckas från första linjens standardutrotningsterapi och behöva andra linjens räddningsterapi. Åtgärder för att förbättra H. pylori-utrotningshastigheten inkluderar (1) öka behandlingstiden, (2) lägga till andra antibiotika eller använda antibiotika som inte tidigare använts, (3) introducera nya terapeutiska medel och (4) potent syrahämning. Vår grupp har visat 10- eller 14-dagars sekventiell terapi, som består av en protonpumpshämmare och amoxicillin under de första 5 eller 7 dagarna, följt av en protonpumpshämmare plus klaritromycin och metronidazol (eller tinidazol) i ytterligare 5 eller 7 dagar, ger bra utrotning vid första linjens H. pylori-utrotning. Komplexiteten av sekventiell terapi är dock komplex och negativ effekt av att lägga till ytterligare ett antibiotikum kan ha dålig effekt på följsamheten och leda till behandlingsmisslyckande. En förenklad regim för H. pylori-infektion är värd att undersökas.

Introduktion av nya terapeutiska medel H. pylori-resistensen i mänskliga infektioner och dess resistens mot de läkemedel som vanligtvis används i antimikrobiell terapi har inte bara tillskrivits genetisk variabilitet, utan också till H. pyloris förmåga att bilda biofilm som en strategi för att övervinna miljöstress. och att skydda sig själv. En biofilm är en tät aggregation av mikrobiella celler bundna tillsammans av en slemmig extracellulär matris av polysackarider och protein. När bakterier grupperar sig i dessa flercelliga samhällen kan de tolerera antimikrobiella utmaningar som normalt utrotar fritt flytande individuella celler. Det är för närvarande accepterat att biofilmer är inblandade i över 80 % av de kroniska infektioner som orsakas av bakterier, inklusive mellanörat otit, endokardit, urinvägsinfektioner och lunginfektioner hos patienter med cystisk fibros. Betydelsen av biofilm i medicin beror på dess roll i infektionens ihållande eftersom biofilm inte tas bort och bakterier i biofilmer är 1000 mer resistenta mot antibiotika och värdförsvar jämfört med de fria levande bakterierna.

Flera färska rapporter indikerar att H. pylori bildar biofilm antingen in vitro eller in vivo, Cole et al studerade förmågan hos 19 H. pylori kliniska isolat och referensstammar i Brain Heart Infusion-buljong kompletterad med 0,1 % β-cyklodextrin. Båda stammarna kunde bilda biofilm och den producerade biofilmen hade en liknande utveckling jämfört med biofilm bildad av andra bakteriearter. De första bevisen för in vivo biofilmbildning uppstod 2006. Författarna jämförde, genom svepelektronmikroskopi, gastriska biopsier från ureaspositiva och negativa patienter, och detekterade närvaron av tät mogen biofilm i de patogenpositiva biopsierna medan biofilm saknades i de ureasnegativa biopsierna, vilket tyder på att H. pylori kan bildar biofilm i människans magslemhinna. I detta sammanhang är det anmärkningsvärt att stresstillstånd stimulerar H. pylori att komma in i koccoidformer som när antibiotikakoncentrationen minskar kan återuppliva och återuppliva biofilmen och infektionen återfaller. In vitro-studie minskar H. pylori-biofilmbildning känsligheten för klaritromycin och att H. pylori-klaritromycinresistensmutationer genereras oftare i biofilmer än i planktonceller.

Eftersom antibakteriell känslighet hos en viss stam gynnas när biofilmen är destabiliserad, antas det att en kombination av antimikrobiella medel och antibiofilmmolekyler bör vara synergistisk. N-acetylcystein (NAC), som är både ett mukolytiskt medel och ett tiolinnehållande antioxidantmedel, användes framgångsrikt i medicinsk praxis för behandling av patienter med kroniska luftvägsinfektioner. De positiva effekterna av NAC ansågs bero inte bara på slemlösande egenskaper, utan också, intressant nog, på förmågan att minska och förhindra biofilmbildning. NAC kunde undvika biofilmbildning och destabilisera den redan bildade biofilmen vid koncentrationer över 10 mg/ml, liknande resultat som observerats med andra patogener. Å andra sidan, in vivo-studier med två grupper om 20 individer vardera, fick en grupp (behandlad) N-acetyl-cystein under en vecka före anti-H. pylori-behandling för refraktär H. pylori-infektion medan den andra gruppen (obehandlade kontroller) inte fick det destabiliserande medlet, visade utrotning av infektionen i 65 % av fallen för den N-acetyl-cysteinbehandlade gruppen som upptäckts av urea utandningstestet . Kontrollgruppen visade endast 20 % av framgångsrik utrotning, vilket tyder på att N-acetyl-cystein fungerar som ett biofilmdestabiliserande medel som gynnar aktiviteten av antibiotika in vivo.

Kraftfull syrahämning Syrahämning har också visat sig vara en viktig komponent i utrotningsterapi. Antibiotika, särskilt klaritromycin, som används mot H. pylori, är föremål för pH-beroende nedbrytning. Denna nedbrytning reduceras genom att höja magsäckens pH. Att uppnå ett pH över 4 maximerar effekten av antibiotikan. För det andra kan protonpumpshämmare (PPI) förändra transporten av antibiotika från plasman till magsaften och slemhinnan genom att ändra pH eller genom att påverka aktiva transportprocesser. Den minsta hämmande koncentrationen (MIC) av antibiotika mot H. pylori är ofta lägre vid högre pH. Slutligen, eftersom H. pylori är känslig för förändringar i magsäckens pH, PPI-inducerade förhöjningar av pH, kan maginnehållet bli mindre gästvänligt för H. pylori. Vikten av att uppnå adekvat syrahämning har framhävts av nyare studier. För det första visade sig en ökning av PPI-dosen öka botningshastigheten när den användes i dubbla anti-Helicobacter pylori-terapier. För det andra visade en tidigare metaanalys av vår grupp att trippelterapi med en standarddos av PPI två gånger om dagen uppnår högre botningshastigheter än samma antibiotika plus PPI en gång dagligen. Tidigare metaanalyser visar att H. pylori-behandling uppnår lägre botningshastigheter hos extensiva metaboliserare än hos dåliga PPI-metaboliserare. Alla dessa bevis stöder hypotesen att uppnående av en potent syrahämning kan förbättra botningshastigheten för H. pylori-behandling.

Lansoprazol, en protonpumpshämmare som specifikt hämmar H+K+-ATPas i magparietalcellen, hämmar effektivt både basal- och magstimulerad syrasekretion. Våra studier har visat att lansoprazolbaserad H. pylori-utrotning uppnått hög framgångsrik hastighet. Dexlansoprazole modified release (MR), en ny generation av protonpumpshämmare, är en ny formulering med modifierad frisättning av dexlansoprazol, en enantiomer av lansoprazol. Dexlansoprazole MR använder en innovativ Dual Delayed Release (DDR)-teknologi som är utformad för att förlänga plasmakoncentration-tidsprofilen för dexlansoprazol och förlänga varaktigheten av syradämpningen. I en fas 1 farmakokinetisk/farmakodynamisk studie av Dexlansoprazol MR 60 och 90 mg en gång dagligen gav också signifikanta ökningar av andelen tid med intragastrisk pH >4 under 24 timmar efter dosering jämfört med lansoprazol 30 mg en gång dagligen (~70 % för dexlansoprazol MR kontra 60 % för lansoprazol, P < 0,05). Eftersom syrahämning är avgörande vid H. pylori-behandling. Huruvida en mer potent PPI, Dexlansoprazole MR kan förbättra effekten av H. pylori-behandling har inte undersökts.

Därför är det primära syftet med den föreslagna studien att jämföra effekten av dexlansoprazol MR-baserad trippelterapi med eller utan N-acetylcystein för utrotning av helicobacter pylori