Az acetilcisztein tartalmú hármas terápia hatékonysága a Helicobacter Pylori fertőzés első vonalában

Kimutatták, hogy a Helicobacter pylori fertőzés összefüggésbe hozható a gyomorrák és a peptikus fekélybetegségek kialakulásával. A H. pylori fertőzés felszámolása csökkentheti ezen betegségek előfordulását vagy kiújulását. Az első maastrichti konferencián javasolt hármas kezelés, amely protonpumpa-gátlót, klaritromicint és amoxicillint vagy metronidazolt tartalmaz a H pylori fertőzés kezelésére, univerzálissá vált, mivel a világ minden konszenzusos konferenciája és irányelve ezt javasolta. A klaritromicin alapú hármas terápia felszámolási aránya azonban az elmúlt években csökkent, valószínűleg a klaritromicinnel szembeni rezisztencia növekedésével összefüggésben. Becslések szerint a betegek 15-20%-a kudarcot vallana az első vonalbeli standard eradikációs terápiában, és második vonalbeli mentőterápiára lenne szüksége. A H. pylori eradikációs arányának javítását célzó intézkedések közé tartozik (1) a kezelés időtartamának növelése, (2) más antibiotikumok hozzáadása vagy korábban nem használt antibiotikumok alkalmazása, (3) új terápiás szerek bevezetése és (4) erős savgátlás. Csoportunk bemutatta a 10 vagy 14 napos szekvenciális terápiát, amely protonpumpa-gátlóból és amoxicillinből áll az első 5 vagy 7 napban, amit protonpumpa-gátló, valamint klaritromicin és metronidazol (vagy tinidazol) követ további 5 napig. vagy 7 nap, jó eradikációt biztosít az első vonalbeli H. pylori eradikációban. A szekvenciális terápia összetettsége azonban összetett, és egy újabb antibiotikum hozzáadásának negatív hatásai rossz hatással lehetnek a compliance-re, és a kezelés sikertelenségéhez vezethetnek. Érdemes megvizsgálni a H. pylori fertőzés egyszerűsített kezelési rendjét.

Új terápiás szerek bemutatása A H. pylori perzisztenciája az emberi fertőzésekben és az antimikrobiális terápiában általánosan használt gyógyszerekkel szembeni rezisztenciája nemcsak a genetikai variabilitásnak tulajdonítható, hanem a H. pylori azon képességének is tulajdonítható, hogy biofilmet képez a környezeti stressz leküzdésének stratégiájaként. és hogy megvédje magát. A biofilm mikrobiális sejtek sűrű aggregációja, amelyeket poliszacharidból és fehérjéből álló nyálkás extracelluláris mátrix köt össze. Amikor a baktériumok csoportosulnak ezekben a többsejtű közösségekben, képesek elviselni azokat az antimikrobiális kihívásokat, amelyek általában kiirtják a szabadon lebegő egyedi sejteket. Jelenleg elfogadott tény, hogy a biofilmek szerepet játszanak a baktériumok által okozott krónikus fertőzések több mint 80%-ában, beleértve a középfülgyulladást, az endocarditist, a húgyúti fertőzéseket és a cisztás fibrózisban szenvedő betegek tüdőfertőzését. A biofilm fontossága az orvostudományban a fertőzés perzisztenciájában betöltött szerepének köszönhető, mivel a biofilm nem távolítható el, és a biofilmben lévő baktériumok 1000-rel jobban ellenállnak az antibiotikumoknak és a gazdaszervezet védekezésének, mint a szabadon élő baktériumok.

Számos közelmúltbeli jelentés arra utal, hogy a H. pylori biofilmet képez akár in vitro, akár in vivo. Cole és munkatársai 19 H. pylori klinikai izolátum és referenciatörzs képességét tanulmányozták Brain Heart Infusion táptalajban, amelyet 0,1% β-ciklodextrinnel kiegészítettek. Mindkét törzs képes volt biofilmet képezni, és az előállított biofilm hasonló előrehaladást mutatott a többi baktériumfaj által alkotott biofilmhez képest. Az in vivo biofilm képződés első bizonyítéka 2006-ban merült fel. A szerzők pásztázó elektronmikroszkóppal összehasonlították az ureáz pozitív és negatív betegek gyomorbiopsziáit, és kimutatták a sűrű érett biofilm jelenlétét a kórokozó pozitív biopsziákban, míg a biofilm hiányát az ureáz negatív biopsziákból, ami azt jelzi, hogy a H. pylori képes biofilmet képeznek az emberi gyomor nyálkahártyájában. Ebben az összefüggésben figyelemre méltó, hogy a stresszes körülmények a H. pylori coccoid formákba való bejutását serkentik, amelyek az antibiotikum-koncentráció csökkenésével újraéleszthetik és újratelepíthetik a biofilmet, és a fertőzés visszaesik. In vitro vizsgálatok szerint a H. pylori biofilm képződése csökkenti a klaritromicin iránti érzékenységet és azt, hogy a H. pylori klaritromicin rezisztencia mutációk gyakrabban keletkeznek biofilmekben, mint plankton sejtekben.

Mivel egy adott törzs antibakteriális érzékenysége előnyös, ha a biofilm destabilizálva van, úgy gondoljuk, hogy az antimikrobiális szerek és az antibiofilm molekulák kombinációjának szinergikusnak kell lennie. Az N-acetil-ciszteint (NAC), amely egyszerre nyálkaoldó és tiol tartalmú antioxidáns, sikeresen alkalmazták az orvosi gyakorlatban krónikus légúti fertőzésekben szenvedő betegek kezelésére. A NAC pozitív hatásait nem csak a nyálkaoldó tulajdonságoknak köszönhették, hanem érdekes módon a biofilm képződést csökkentő és megakadályozó képességnek is. A NAC képes volt elkerülni a biofilm képződést és destabilizálni a már kialakult biofilmet 10 mg/ml feletti koncentrációban, hasonlóan a többi kórokozónál megfigyelt eredményhez. Másrészt két, egyenként 20 egyedből álló csoporttal végzett in vivo vizsgálatokban az egyik (kezelt) csoport N-acetil-ciszteint kapott egy hétig az anti-H. pylori kezelés refrakter H. pylori fertőzésre, míg a másik csoport (kezeletlen kontrollok) nem kapott destabilizáló szert, az esetek 65%-ában a fertőzés eradikációját mutatta az N-acetil-ciszteinnel kezelt csoportban a karbamid kilégzési teszttel kimutatva. . A kontrollcsoport csak 20%-át mutatta ki a sikeres eradikációt, ami arra utal, hogy az N-acetil-cisztein biofilm-destabilizáló szerként működik, amely elősegíti az antibiotikumok in vivo aktivitását.

Erőteljes savgátlás A savgátlás az eradikációs terápia fontos összetevőjének is bizonyult. Az antibiotikumok, különösen a klaritromicin, amelyet a H. pylori ellen használnak, pH-függő lebomlásnak vannak kitéve. Ezt a lebomlást a gyomor pH-jának növelése csökkenti. A pH 4 feletti elérése maximalizálja az antibiotikum hatékonyságát. Másodszor, a protonpumpa-gátlók (PPI-k) megváltoztathatják az antibiotikumok transzportját a plazmából a gyomornedvbe és a nyálkahártyába a pH megváltoztatásával vagy az aktív transzportfolyamatok befolyásolásával. A H. pylori elleni antibiotikumok minimális gátló koncentrációja (MIC) gyakran alacsonyabb magasabb pH-értékeken. Végül, mivel a H. pylori érzékeny a gyomor pH-jának változásaira, a PPI által kiváltott pH-emelkedésre, a gyomortartalom kevésbé fogadható el a H. pylori számára. A megfelelő savgátlás elérésének fontosságára a közelmúltban végzett vizsgálatok rávilágítottak. Először is, a PPI-dózis növelése növeli a gyógyulási arányt, ha kettős Helicobacter pylori-ellenes terápiákban alkalmazzák. Másodszor, a csoportunk által végzett korábbi metaanalízis kimutatta, hogy a háromszoros terápia standard dózisú PPI-vel naponta kétszer magasabb gyógyulási arányt ér el, mint ugyanazokkal az antibiotikumokkal és a PPI-vel naponta egyszer. Korábbi metaanalízisek azt mutatják, hogy a H. pylori kezelés alacsonyabb gyógyulási arányt ér el az intenzív metabolizálóknál, mint a gyenge PPI metabolizálóknál. Mindezek a bizonyítékok alátámasztják azt a hipotézist, hogy egy erős savgátlás elérése javíthatja a H. pylori kezelés gyógyulási arányát.

A lansoprazol, egy protonpumpa-gátló, amely specifikusan gátolja a H+K+-ATPázt a gyomor parietális sejtjében, hatékonyan gátolja mind a bazális, mind a gyomor által stimulált savszekréciót. Vizsgálataink igazolták, hogy a lansoprazol alapú H. pylori eradikáció magas sikerességi arányt ért el. A Dexlansoprazole módosított felszabadulású (MR), a protonpumpa-gátlók új generációja, a dexlansoprazol, a lansoprazol enantiomerének új, módosított hatóanyag-leadású készítménye. A Dexlansoprazole MR innovatív Dual Delayed Release (DDR) technológiát alkalmaz a dexlansoprazol plazmakoncentráció-idő profiljának meghosszabbítására és a savszuppresszió időtartamának meghosszabbítására. Egy 1. fázisú farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatban a Dexlansoprazole MR napi egyszeri 60 és 90 mg-os adagja szintén jelentős növekedést produkált a 4-nél nagyobb intragasztrikus pH mellett eltelt idő százalékos arányában 24 órával az adagolás után, összehasonlítva a napi egyszeri 30 mg-os lansoprazollal (a dexlansoprazol esetében kb. 70%). vs. 60% a lansoprazol esetében, P < 0,05). Mivel a savgátlás döntő fontosságú a H. pylori kezelésében. Nem vizsgálták, hogy egy erősebb PPI, a Dexlansoprazole MR javíthatja-e a H. pylori kezelés hatékonyságát.

Ezért a javasolt vizsgálat elsődleges célja a dexlansoprazol MR-alapú hármas terápia N-acetil-ciszteinnel vagy anélkül történő összehasonlítása a helicobacter pylori eradikációjában.