含乙酰半胱氨酸的三联疗法一线治疗幽门螺杆菌感染的疗效

幽门螺杆菌感染已被证明与胃癌和消化性溃疡疾病的发展有关。 根除幽门螺杆菌感染可减少这些疾病的发生或复发。 首届马斯特里赫特会议提出的质子泵抑制剂、克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑三联疗法治疗幽门螺杆菌感染，自全球所有共识会议和指南推荐以来，已得到普遍应用。 然而，近年来以克拉霉素为基础的三联疗法的根除率一直在下降，可能与克拉霉素耐药率增加有关。 据估计，15-20% 的患者会因一线标准根除治疗失败而需要二线抢救治疗。 提高幽门螺杆菌根除率的措施包括（1）增加治疗持续时间，（2）添加其他抗生素或使用以前未使用的抗生素，（3）引入新的治疗药物，以及（4）强效酸抑制。 我们小组已经展示了 10 天或 14 天的序贯疗法，其中包括前 5 天或 7 天的质子泵抑制剂和阿莫西林，然后是另外 5 天的质子泵抑制剂加克拉霉素和甲硝唑（或替硝唑）或 7 天，在一线幽门螺杆菌根除中提供了良好的根除效果。 但序贯治疗的复杂性复杂，多加一种抗生素产生的不良反应可能影响依从性，导致治疗失败。 幽门螺杆菌感染的简化治疗方案值得研究。

引入新的治疗药物 幽门螺杆菌在人类感染中的持续存在及其对抗菌治疗中常用药物的耐药性不仅归因于遗传变异性，还归因于幽门螺杆菌形成生物膜的能力作为克服环境压力的策略并保护自己。 生物膜是由粘稠的多糖和蛋白质细胞外基质结合在一起的微生物细胞的密集聚集体。 当细菌在这些多细胞群落中聚集在一起时，它们能够耐受通常会根除自由漂浮的单个细胞的抗菌挑战。 目前公认的是，生物膜与超过 80% 的细菌引起的慢性感染有关，包括中耳炎、心内膜炎、尿路感染和囊性纤维化患者的肺部感染。 生物膜在医学中的重要性是由于它在感染持续存在中的作用，因为生物膜不会被去除，并且与那些游离的活细菌相比，生物膜中的细菌对抗生素和宿主防御的抵抗力高出 1000。

最近的几份报告表明幽门螺杆菌在体外或体内形成生物膜，Cole 等人研究了 19 种幽门螺杆菌临床分离株和参考菌株在补充有 0.1% β-环糊精的脑心浸液肉汤中的能力。 两种菌株都能够形成生物膜，并且与其他细菌物种形成的生物膜相比，所产生的生物膜具有相似的进展。 2006 年出现了体内生物膜形成的第一个证据。 作者通过扫描电子显微镜比较了脲酶阳性和阴性患者的胃活检，检测到病原体阳性活检中存在致密的成熟生物膜，而脲酶阴性活检中不存在生物膜，这表明幽门螺杆菌能够在人体胃粘膜形成生物膜。 就此而言，值得注意的是，应激条件会刺激幽门螺杆菌进入球状体形式，当抗生素浓度降低时，可以复苏并重新填充生物膜，并且感染会复发。 在体外研究中，幽门螺杆菌生物膜的形成降低了对克拉霉素的敏感性，并且幽门螺杆菌克拉霉素抗性突变在生物膜中比在浮游细胞中更频繁地产生。

由于当生物膜不稳定时特定菌株的抗菌敏感性受到青睐，因此认为抗菌剂和抗生物膜分子的组合应该具有协同作用。 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 既是粘液溶解剂又是含硫醇的抗氧化剂，已成功用于治疗慢性呼吸道感染患者的医疗实践。 人们认为 NAC 的积极作用不仅归因于粘液溶解特性，而且有趣的是，还归因于减少和防止生物膜形成的能力。 NAC 能够避免生物膜形成，并在浓度超过 10 mg/mL 时使已经形成的生物膜不稳定，这与其他病原体观察到的结果相似。 另一方面，两组各 20 人的体内研究中，一组（治疗组）在抗 H 之前接受 N-乙酰半胱氨酸一周。 幽门螺杆菌治疗难治性幽门螺杆菌感染，而另一组（未治疗的对照组）未接受去稳定剂，通过尿素呼气试验检测，N-乙酰半胱氨酸治疗组 65% 的病例根除了感染. 对照组仅显示 20% 的成功根除，这表明 N-乙酰半胱氨酸充当生物膜去稳定剂，有利于抗生素物质在体内的活性。

强效酸抑制 酸抑制也被证明是根除疗法的重要组成部分。 抗生素，特别是用于对抗幽门螺杆菌的克拉霉素，会发生 pH 依赖性降解。 这种降解通过增加胃 pH 值来减少。 达到 4 以上的 pH 值可以最大限度地发挥抗生素的功效。 其次，质子泵抑制剂 (PPI) 可能通过改变 pH 值或影响主动转运过程来改变抗生素从血浆到胃液和粘膜的转运。 抗生素对幽门螺杆菌的最低抑菌浓度 (MIC) 通常在较高 pH 值时较低。 最后，因为幽门螺杆菌对胃 pH 值的变化敏感，PPI 引起的 pH 升高，胃内容物可能对幽门螺杆菌变得不那么好客。 最近的研究强调了实现充分酸抑制的重要性。 首先，当用于双重抗幽门螺杆菌疗法时，发现增加 PPI 剂量可以提高治愈率。 其次，我们小组之前的一项荟萃​​分析表明，每天两次使用标准剂量 PPI 的三联疗法比相同抗生素加上每天一次 PPI 的治愈率更高。 先前的荟萃分析表明，与 PPI 弱代谢者相比，幽门螺杆菌治疗对强代谢者的治愈率更低。 所有这些证据都支持这样的假设，即实现有效的酸抑制可以提高幽门螺杆菌治疗的治愈率。

Lansoprazole 是一种质子泵抑制剂，可特异性抑制胃壁细胞中的 H+K+-ATPase，有效抑制基础和胃酸分泌。 我们的研究证明，以兰索拉唑为基础的幽门螺杆菌根除成功率很高。 Dexlansoprazole modified release (MR) 是新一代质子泵抑制剂，是兰索拉唑对映异构体右兰索拉唑的新型缓释制剂。 右兰索拉唑 MR 采用创新的双重延迟释放 (DDR) 技术，旨在延长右兰索拉唑的血浆浓度-时间曲线并延长酸抑制的持续时间。 在右兰索拉唑 MR 60 和 90 mg 每天一次的 1 期药代动力学/药效学研究中，与兰索拉唑 30 mg 每天一次相比，给药后 24 小时内胃内 pH >4 的时间百分比显着增加（右兰索拉唑 MR 约为 70%）对比兰索拉唑为 60%，P < 0.05）。 由于酸抑制在幽门螺杆菌治疗中至关重要。 尚未研究更有效的 PPI、右兰索拉唑 MR 是否可以提高幽门螺杆菌治疗的疗效。

因此，拟议研究的主要目的是比较基于右兰索拉唑 MR 的三联疗法联合或不联合 N-乙酰半胱氨酸根除幽门螺杆菌的疗效