Efficacia della tripla terapia contenente acetilcisteina nella prima linea di infezione da Helicobacter Pylori

È stato dimostrato che l'infezione da Helicobacter pylori è associata allo sviluppo di cancro gastrico e ulcera peptica. L'eradicazione dell'infezione da H. pylori potrebbe ridurre l'insorgenza o la ricorrenza di queste malattie. Il triplo trattamento che include un inibitore della pompa protonica, claritromicina e amoxicillina o metronidazolo per trattare l'infezione da H pylori, proposto alla prima conferenza di Maastricht è diventato universale da quando tutte le conferenze di consenso e le linee guida nel mondo lo hanno raccomandato. Tuttavia, il tasso di eradicazione della tripla terapia a base di claritromicina è in calo negli ultimi anni, probabilmente in relazione all'aumento del tasso di resistenza alla claritromicina. È stato stimato che il 15-20% dei pazienti fallirebbe dalla terapia di eradicazione standard di prima linea e necessiterebbe di una terapia di salvataggio di seconda linea. Le misure per migliorare il tasso di eradicazione di H. pylori includono (1) aumentare la durata del trattamento, (2) aggiungere altri antibiotici o utilizzare antibiotici non utilizzati in precedenza, (3) introdurre nuovi agenti terapeutici e (4) una potente inibizione acida. Il nostro gruppo ha mostrato la terapia sequenziale di 10 o 14 giorni, che consiste in un inibitore della pompa protonica e amoxicillina per i primi 5 o 7 giorni, seguiti da un inibitore della pompa protonica più claritromicina e metronidazolo (o tinidazolo) per altri 5 o 7 giorni, fornisce una buona eradicazione nell'eradicazione di prima linea di H. pylori. Tuttavia, la complessità della terapia sequenziale è complessa e gli effetti avversi derivanti dall'aggiunta di un altro antibiotico possono avere scarso effetto sulla compliance e portare al fallimento del trattamento. Un regime semplificato per l'infezione da H. pylori è degno di indagine.

Introduzione di nuovi agenti terapeutici La persistenza di H. pylori nelle infezioni umane e la sua resistenza ai farmaci comunemente usati nella terapia antimicrobica sono state attribuite non solo alla variabilità genetica, ma anche alla capacità di H. pylori di formare biofilm come strategia per superare lo stress ambientale e per proteggersi. Un biofilm è una densa aggregazione di cellule microbiche legate insieme da una viscida matrice extracellulare di polisaccaridi e proteine. Quando i batteri si raggruppano in queste comunità multicellulari, sono in grado di tollerare le sfide antimicrobiche che normalmente sradicano le singole cellule fluttuanti. È attualmente riconosciuto che i biofilm sono implicati in oltre l'80% delle infezioni croniche causate da batteri, tra cui l'otite dell'orecchio medio, l'endocardite, le infezioni del tratto urinario e le infezioni polmonari dei pazienti con fibrosi cistica. L'importanza del biofilm in medicina è dovuta al suo ruolo nella persistenza dell'infezione perché il biofilm non viene rimosso e i batteri nei biofilm sono 1000 più resistenti agli antibiotici e alle difese dell'ospite rispetto a quei batteri viventi liberi.

Diversi rapporti recenti indicano che H. pylori forma biofilm sia in vitro che in vivo, Cole et al hanno studiato la capacità di 19 isolati clinici di H. pylori e ceppi di riferimento nel brodo Brain Heart Infusion integrato con 0,1% di β-ciclodestrina. Entrambi i ceppi sono stati in grado di formare biofilm e il biofilm prodotto ha avuto una progressione simile rispetto al biofilm formato da altre specie batteriche. La prima prova della formazione di biofilm in vivo è emersa nel 2006. Gli autori hanno confrontato, mediante microscopia elettronica a scansione, biopsie gastriche di pazienti ureasi positivi e negativi, rilevando la presenza di denso biofilm maturo nelle biopsie positive al patogeno mentre il biofilm era assente nelle biopsie ureasi negative, il che è indicativo del fatto che H. pylori è in grado di formare biofilm nella mucosa gastrica umana. In questo contesto, è da notare che le condizioni di stress stimolano H. pylori a entrare in forme coccoidi che quando la concentrazione di antibiotico si riduce, possono rianimare e ripopolare il biofilm e l'infezione recidiva. Studio in vitro, la formazione di biofilm di H. pylori diminuisce la suscettibilità alla claritromicina e che le mutazioni di resistenza alla claritromicina di H. pylori sono generate più frequentemente nei biofilm che nelle cellule planctoniche.

Poiché la suscettibilità antibatterica di un particolare ceppo è favorita quando il biofilm è destabilizzato, si ritiene che una combinazione di agenti antimicrobici e molecole anti-biofilm dovrebbe essere sinergica. N-acetilcisteina (NAC) essendo sia un agente mucolitico che un agente antiossidante contenente tiolo è stato utilizzato con successo nella pratica medica per il trattamento di pazienti con infezioni croniche del tratto respiratorio. Si pensava che gli effetti positivi del NAC fossero dovuti non solo alle proprietà di dissoluzione del muco, ma anche, cosa interessante, alla capacità di ridurre e prevenire la formazione di biofilm. NAC è stato in grado di evitare la formazione di biofilm e di destabilizzare il biofilm già formato a concentrazioni superiori a 10 mg/mL, in modo simile ai risultati osservati con altri agenti patogeni. D'altra parte, studi in vivo con due gruppi di 20 individui ciascuno, un gruppo (trattato) ha ricevuto N-acetilcisteina per una settimana prima dell'anti-H. pylori per l'infezione refrattaria da H. pylori mentre l'altro gruppo (controlli non trattati) non ha ricevuto l'agente destabilizzante, ha mostrato l'eradicazione dell'infezione nel 65% dei casi per il gruppo trattato con N-acetil-cisteina come rilevato dal test del respiro dell'urea . Il gruppo di controllo ha mostrato solo il 20% di eradicazione riuscita, suggerendo che la N-acetil-cisteina agisca come agente destabilizzante del biofilm che favorisce in vivo l'attività delle sostanze antibiotiche.

Potente inibizione acida Anche l'inibizione acida si è dimostrata una componente importante della terapia di eradicazione. Gli antibiotici, in particolare la claritromicina, utilizzata contro H. pylori, sono soggetti a degradazione dipendente dal pH. Questa degradazione viene ridotta aumentando il pH gastrico. Il raggiungimento di un pH superiore a 4 massimizza l'efficacia dell'antibiotico. In secondo luogo, gli inibitori della pompa protonica (PPI) possono alterare il trasporto di antibiotici dal plasma al succo gastrico e alla mucosa alterando il pH o influenzando i processi di trasporto attivo. La concentrazione minima inibente (MIC) degli antibiotici contro H. pylori è spesso inferiore a pH più elevati. Infine, poiché H. pylori è sensibile ai cambiamenti del pH gastrico, gli aumenti di pH indotti da PPI, il contenuto gastrico può diventare meno ospitale per H. pylori. L'importanza di ottenere un'adeguata inibizione acida è stata evidenziata da studi recenti. In primo luogo, è stato riscontrato che l'aumento della dose di PPI aumenta i tassi di guarigione quando viene utilizzato nelle terapie duali anti-Helicobacter pylori. In secondo luogo, una precedente meta-analisi del nostro gruppo ha mostrato che la tripla terapia utilizzando una dose standard di PPI due volte al giorno raggiunge tassi di guarigione più elevati rispetto agli stessi antibiotici più il PPI una volta al giorno. Precedenti meta-analisi mostrano che il trattamento con H. pylori raggiunge tassi di guarigione inferiori nei metabolizzatori estesi rispetto ai metabolizzatori scarsi di PPI. Tutte queste prove supportano l'ipotesi che il raggiungimento di una potente inibizione acida possa migliorare i tassi di guarigione del trattamento con H. pylori.

Il lansoprazolo, un inibitore della pompa protonica che inibisce specificamente l'H+K+-ATPasi nella cellula parietale gastrica, inibisce efficacemente la secrezione acida stimolata sia basale che gastrica. I nostri studi hanno dimostrato che l'eradicazione di H. pylori a base di lansoprazolo ha raggiunto un alto tasso di successo. Il dexlansoprazolo a rilascio modificato (MR), una nuova generazione di inibitore della pompa protonica, è una nuova formulazione a rilascio modificato del dexlansoprazolo, un enantiomero del lansoprazolo. Dexlansoprazole MR impiega un'innovativa tecnologia a doppio rilascio ritardato (DDR) progettata per prolungare il profilo concentrazione plasmatica-tempo del dexlansoprazolo e prolungare la durata della soppressione acida. In uno studio di farmacocinetica/farmacodinamica di fase 1 con dexlansoprazolo MR 60 e 90 mg una volta al giorno hanno anche prodotto aumenti significativi nella percentuale di tempo con pH intragastrico >4 nelle 24 ore successive alla dose rispetto a lansoprazolo 30 mg una volta al giorno (~70% per dexlansoprazolo MR vs. 60% per lansoprazolo, P <0,05). Poiché l'inibizione dell'acido è cruciale nel trattamento di H. pylori. Non è stato studiato se un IPP più potente, il dexlansoprazolo MR, possa migliorare l'efficacia del trattamento con H. pylori.

Pertanto, lo scopo principale dello studio proposto è confrontare l'efficacia della tripla terapia basata su dexlansoprazolo MR con o senza N-acetil cisteina per l'eradicazione dell'helicobacter pylori