Эффективность ацетилцистеинсодержащей тройной терапии в первой линии инфекции Helicobacter Pylori

Было показано, что инфекция Helicobacter pylori связана с развитием рака желудка и язвенной болезни. Ликвидация инфекции H. pylori может снизить частоту возникновения или рецидивов этих заболеваний. Тройное лечение, включающее ингибитор протонной помпы, кларитромицин и амоксициллин или метронидазол для лечения инфекции H. pylori, предложенное на первой конференции в Маастрихте, стало универсальным, поскольку его рекомендовали все консенсусные конференции и руководства по всему миру. Однако уровень эрадикации тройной терапии на основе кларитромицина в последние годы снижается, что, вероятно, связано с ростом резистентности к кларитромицину. Было подсчитано, что у 15-20% пациентов стандартная эрадикационная терапия первой линии окажется неэффективной, и им потребуется терапия второй линии. Меры по повышению уровня эрадикации H. pylori включают (1) увеличение продолжительности лечения, (2) добавление других антибиотиков или использование антибиотиков, которые ранее не использовались, (3) введение новых терапевтических средств и (4) мощное ингибирование кислоты. Наша группа показала 10- или 14-дневную последовательную терапию, которая состоит из ингибитора протонной помпы и амоксициллина в течение первых 5 или 7 дней, а затем ингибитора протонной помпы плюс кларитромицин и метронидазол (или тинидазол) в течение следующих 5 дней. или 7 дней, обеспечивает хорошую эрадикацию в первой линии эрадикации H. pylori. Однако сложность последовательной терапии сложна, а побочный эффект от добавления еще одного антибиотика может плохо сказаться на комплаентности и привести к неэффективности лечения. Упрощенный режим лечения инфекции H. pylori заслуживает изучения.

Внедрение новых терапевтических агентов Устойчивость H. pylori к инфекциям человека и ее устойчивость к препаратам, обычно используемым в антимикробной терапии, объясняются не только генетической изменчивостью, но и способностью H. pylori образовывать биопленку как стратегией преодоления стресса окружающей среды. и защитить себя. Биопленка представляет собой плотное скопление микробных клеток, связанных между собой слизистым внеклеточным матриксом из полисахарида и белка. Когда бактерии группируются в эти многоклеточные сообщества, они способны переносить антимикробные воздействия, которые обычно уничтожают свободно плавающие отдельные клетки. В настоящее время считается, что биопленки связаны с более чем 80% хронических инфекций, вызванных бактериями, включая отит среднего уха, эндокардит, инфекции мочевыводящих путей и инфекции легких у пациентов с муковисцидозом. Важность биопленки в медицине обусловлена ​​​​ее ролью в сохранении инфекции, поскольку биопленка не удаляется, а бактерии в биопленке в 1000 раз более устойчивы к антибиотикам и защите хозяина по сравнению со свободноживущими бактериями.

Несколько недавних сообщений указывают на то, что H. pylori образует биопленку либо in vitro, либо in vivo. Cole et al. изучали способность 19 клинических изолятов H. pylori и эталонных штаммов в бульоне для инфузии мозга и сердца с добавлением 0,1% β-циклодекстрина. Оба штамма были способны образовывать биопленку, и образование биопленки имело схожую прогрессию по сравнению с биопленкой, образованной другими видами бактерий. Первые свидетельства образования биопленок in vivo появились в 2006 г. Авторы сравнили с помощью сканирующей электронной микроскопии биоптаты желудка от уреазоположительных и отрицательных пациентов, обнаружив присутствие плотной зрелой биопленки в биоптатах, положительных на патоген, в то время как биопленка отсутствовала в биоптатах, отрицательных по уреазе, что свидетельствует о том, что H. pylori способна образуют биопленку в слизистой оболочке желудка человека. В этом контексте примечательно, что стрессовые условия стимулируют H. pylori к переходу в коккоидные формы, которые при снижении концентрации антибиотика могут реанимировать и повторно заселить биопленку, и инфекция рецидивирует. Исследование in vitro показало, что образование биопленки H. pylori снижает чувствительность к кларитромицину, а мутации резистентности H. pylori к кларитромицину чаще возникают в биопленках, чем в планктонных клетках.

Поскольку антибактериальная восприимчивость конкретного штамма благоприятна, когда биопленка дестабилизирована, считается, что комбинация антимикробных агентов и молекул антибиопленки должна быть синергичной. N-ацетилцистеин (НАЦ), являясь одновременно муколитиком и тиолсодержащим антиоксидантом, успешно применялся в медицинской практике для лечения больных с хроническими инфекциями дыхательных путей. Считалось, что положительные эффекты NAC обусловлены не только свойствами растворения слизи, но и, что интересно, способностью уменьшать и предотвращать образование биопленки. NAC удалось избежать образования биопленки и дестабилизировать уже сформированную биопленку при концентрациях более 10 мг/мл, аналогично результатам, наблюдаемым с другими патогенами. С другой стороны, в исследованиях in vivo с двумя группами по 20 человек в каждой, одна группа (леченная) получала N-ацетилцистеин в течение одной недели до введения анти-H. pylori для лечения рефрактерной инфекции H. pylori, в то время как другая группа (нелеченый контроль) не получала дестабилизирующего агента, продемонстрировала эрадикацию инфекции в 65% случаев для группы, получавшей N-ацетилцистеин, что было обнаружено с помощью уреазного дыхательного теста. . Контрольная группа показала только 20% успешной эрадикации, что свидетельствует о том, что N-ацетилцистеин действует как дестабилизирующий биопленку агент, который способствует действию антибиотиков in vivo.

Мощное ингибирование кислоты Ингибирование кислоты также оказалось важным компонентом эрадикационной терапии. Антибиотики, особенно кларитромицин, используемый против H. pylori, подвержены разложению в зависимости от pH. Эта деградация уменьшается за счет увеличения рН желудка. Достижение рН выше 4 максимизирует эффективность антибиотика. Во-вторых, ингибиторы протонной помпы (ИПП) могут изменять транспорт антибиотиков из плазмы в желудочный сок и слизистую оболочку, изменяя рН или воздействуя на активные транспортные процессы. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) антибиотиков против H. pylori часто ниже при более высоких значениях рН. Наконец, поскольку H. pylori чувствительна к изменениям pH желудка, повышению pH, вызванному ИПП, содержимое желудка может стать менее восприимчивым к H. pylori. Недавние исследования подчеркивают важность достижения адекватного ингибирования кислоты. Во-первых, было обнаружено, что увеличение дозы ИПП увеличивает показатели излечения при использовании в двойной терапии против Helicobacter pylori. Во-вторых, предыдущий метаанализ, проведенный нашей группой, показал, что тройная терапия с использованием стандартной дозы ИПП два раза в день обеспечивает более высокие показатели излечения, чем те же антибиотики плюс ИПП один раз в день. Предыдущие метаанализы показывают, что лечение H. pylori обеспечивает более низкие показатели излечения у интенсивных метаболизаторов, чем у слабых метаболизаторов ИПП. Все эти данные подтверждают гипотезу о том, что достижение мощного ингибирования кислоты может улучшить показатели излечения от H. pylori.

Лансопразол, ингибитор протонной помпы, который специфически ингибирует Н+К+-АТФазу в париетальных клетках желудка, эффективно ингибирует как базальную, так и стимулированную желудочным соком секрецию кислоты. Наши исследования показали, что эрадикация H. pylori на основе лансопразола достигла высоких показателей успеха. Декслансопразол модифицированного высвобождения (MR), ингибитор протонной помпы нового поколения, представляет собой новую форму модифицированного высвобождения декслансопразола, энантиомера лансопразола. В декслансопразоле MR используется инновационная технология двойного отсроченного высвобождения (DDR), предназначенная для продления зависимости концентрации декслансопразола от времени в плазме и увеличения продолжительности подавления кислотообразования. В фазе 1 фармакокинетического/фармакодинамического исследования декслансопразола MR в дозе 60 и 90 мг один раз в сутки также наблюдалось значительное увеличение процента времени с внутрижелудочным pH >4 в течение 24 часов после приема по сравнению с лансопразолом в дозе 30 мг один раз в сутки (~70% для декслансопразола MR). против 60% для лансопразола, P <0,05). Поскольку ингибирование кислоты имеет решающее значение при лечении H. pylori. Вопрос о том, может ли более сильнодействующий ИПП, декслансопразол MR, повысить эффективность лечения H. pylori, не изучался.

Таким образом, основной целью предлагаемого исследования является сравнение эффективности тройной терапии на основе декслансопразола MR с N-ацетилцистеином или без него для эрадикации Helicobacter pylori.