Effekten af ​​acetylcystein-holdig triple terapi i den første linje af Helicobacter Pylori-infektion

Helicobacter pylori-infektion har vist sig at være forbundet med udviklingen af ​​mavekræft og mavesår. Udryddelse af H. pylori-infektion kan reducere forekomsten eller gentagelsen af ​​disse sygdomme. Den tredobbelte behandling, herunder en protonpumpehæmmer, clarithromycin og amoxicillin eller metronidazol til behandling af H pylori-infektion, som blev foreslået på den første Maastricht-konference, er blevet universel, siden alle konsensuskonferencer og retningslinjer rundt om i verden anbefalede det. Imidlertid har udryddelsesraten af ​​clarithromycin-baseret tripelbehandling været faldende i de seneste år, sandsynligvis relateret til den stigende resistente rate over for clarithromycin. Det blev anslået, at 15-20 % af patienterne ville mislykkes fra førstelinjes standard eradikeringsterapi og have behov for anden linjes redningsterapi. Foranstaltninger til at forbedre H. pylori-udryddelseshastigheden omfatter (1) øge behandlingsvarigheden, (2) tilføje andre antibiotika eller bruge antibiotika, der ikke tidligere er brugt, (3) introducere nye terapeutiske midler og (4) potent syrehæmning. Vores gruppe har vist 10- eller 14-dages sekventiel behandling, som består af en protonpumpehæmmer og amoxicillin i de første 5 eller 7 dage, efterfulgt af en protonpumpehæmmer plus clarithromycin og metronidazol (eller tinidazol) i yderligere 5 eller 7 dage, giver god udryddelse i første linje H. pylori udryddelse. Kompleksiteten af ​​sekventiel terapi er imidlertid kompleks, og uønskede virkninger af tilføjelse af et antibiotikum mere kan have ringe effekt på compliance og føre til behandlingssvigt. Et forenklet regime for H. pylori-infektion er værd at undersøge.

Introduktion af nye terapeutiske midler H. pylori persistens i humane infektioner og dens resistens over for de lægemidler, der almindeligvis anvendes i antimikrobiel terapi, er blevet tilskrevet ikke kun genetisk variabilitet, men også til H. pyloris evne til at danne biofilm som en strategi til at overvinde miljøstress og for at beskytte sig selv. En biofilm er en tæt samling af mikrobielle celler bundet sammen af ​​en slimet ekstracellulær matrix af polysaccharid og protein. Når bakterier grupperer sig i disse flercellede samfund, er de i stand til at tolerere antimikrobielle udfordringer, der normalt udrydder fritsvævende individuelle celler. Det er i øjeblikket accepteret, at biofilm er impliceret i over 80 % af de kroniske infektioner forårsaget af bakterier, herunder mellemørebetændelse, endokarditis, urinvejsinfektioner og lungeinfektioner hos patienter med cystisk fibrose. Betydningen af ​​biofilm i medicin skyldes dens rolle i vedvarende infektion, fordi biofilm ikke fjernes, og bakterier i biofilm er 1000 mere modstandsdygtige over for antibiotika og værtsforsvar sammenlignet med de frie levende bakterier.

Adskillige nylige rapporter indikerer, at H. pylori danner biofilm enten in vitro eller in vivo, Cole et al undersøgte evnen af ​​19 H. pylori kliniske isolater og referencestammer i Brain Heart Infusion bouillon suppleret med 0,1 % β-cyclodextrin. Begge stammer var i stand til at danne biofilm, og den producerede biofilm havde en lignende progression sammenlignet med biofilm dannet af andre bakteriearter. Det første bevis på in vivo biofilmdannelse opstod i 2006. Forfatterne sammenlignede, ved scanning elektronmikroskopi, gastriske biopsier fra ureasepositive og negative patienter, der påviste tilstedeværelsen af ​​tæt moden biofilm i de patogenpositive biopsier, mens biofilm var fraværende i de urease-negative biopsier, hvilket indikerer, at H. pylori er i stand til at danne biofilm i menneskets maveslimhinde. I denne sammenhæng er det bemærkelsesværdigt, at stresstilstande stimulerer H. pylori til at trænge ind i kokkoide former, som når antibiotikakoncentrationen falder, kan genoplive og genbefolke biofilmen, og infektionen vender tilbage. In vitro undersøgelse nedsætter dannelsen af ​​H. pylori-biofilm følsomheden over for clarithromycin, og at H. pylori-clarithromycinresistensmutationer oftere genereres i biofilm end i planktonceller.

Fordi antibakteriel modtagelighed af en bestemt stamme favoriseres, når biofilmen er destabiliseret, antages det, at en kombination af antimikrobielle midler og anti-biofilmmolekyler bør være synergistisk. N-acetylcystein (NAC), som både er et mucolytisk middel og et thiolholdigt antioxidantmiddel, blev med succes brugt i medicinsk praksis til behandling af patienter med kroniske luftvejsinfektioner. De NAC-positive effekter blev antaget at skyldes ikke kun slimopløsende egenskaber, men også, interessant nok, evnen til at reducere og forhindre biofilmdannelse. NAC var i stand til at undgå biofilmdannelse og at destabilisere den allerede dannede biofilm ved koncentrationer over 10 mg/ml, svarende til resultater observeret med andre patogener. På den anden side modtog in vivo undersøgelser med to grupper på 20 individer hver, en gruppe (behandlet) N-acetyl-cystein i en uge før anti-H. pylori-behandling for refraktær H. pylori-infektion, mens den anden gruppe (ubehandlede kontroller) ikke modtog det destabiliserende middel, viste udryddelse af infektionen i 65 % af tilfældene for den N-acetyl-cystein-behandlede gruppe som påvist ved urea-åndedrætstesten . Kontrolgruppen viste kun 20% af vellykket udryddelse, hvilket tyder på, at N-acetyl-cystein virker som et biofilm-destabiliserende middel, der favoriserer in vivo-aktiviteten af ​​antibiotiske stoffer.

Potent syrehæmning Syrehæmning har også vist sig at være en vigtig komponent i udryddelsesterapi. Antibiotika, især clarithromycin, som anvendes mod H. pylori, er udsat for pH-afhængig nedbrydning. Denne nedbrydning reduceres ved at øge gastrisk pH. Opnåelse af en pH over 4 maksimerer antibiotikummets effektivitet. For det andet kan protonpumpehæmmere (PPI'er) ændre transporten af ​​antibiotika fra plasmaet til mavesaften og slimhinden ved at ændre pH eller ved at påvirke aktive transportprocesser. Den minimale hæmmende koncentration (MIC) af antibiotika mod H. pylori er ofte lavere ved højere pH-værdier. Endelig, fordi H. pylori er følsom over for ændringer i gastrisk pH, PPI-inducerede forhøjelser af pH, kan maveindholdet blive mindre gæstfrit for H. pylori. Vigtigheden af ​​at opnå tilstrækkelig syrehæmning er blevet fremhævet af nyere undersøgelser. For det første viste det sig at øge PPI-dosen øgede helbredelsesrater, når det blev brugt i dobbelte anti-Helicobacter pylori-terapier. For det andet viste en tidligere metaanalyse fra vores gruppe, at tredobbelt terapi med en standarddosis af PPI to gange om dagen opnår højere helbredelsesrater end de samme antibiotika plus PPI en gang dagligt. Tidligere metaanalyser viser, at H. pylori-behandling opnår lavere helbredelsesrater hos ekstensive metabolisatorer end hos dårlige PPI-metabolisatorer. Alt dette bevis understøtter hypotesen om, at opnåelse af en potent syrehæmning kan forbedre helbredelsesraten for H. pylori-behandling.

Lansoprazol, en protonpumpehæmmer, der specifikt hæmmer H+K+-ATPase i maveparietalcellen, hæmmer effektivt både basal- og mavestimuleret syresekretion. Vores undersøgelser har vist, at lansoprazol-baseret H. pylori-udryddelse opnåede høj succesrate. Dexlansoprazol modified release (MR), en ny generation af protonpumpehæmmere, er en ny formulering med modificeret frigivelse af dexlansoprazol, en enantiomer af lansoprazol. Dexlansoprazole MR anvender en innovativ Dual Delayed Release (DDR) teknologi designet til at forlænge plasmakoncentration-tidsprofilen af ​​dexlansoprazol og forlænge varigheden af ​​syreundertrykkelse. I et fase 1 farmakokinetisk/farmakodynamisk studie af Dexlansoprazol MR 60 og 90 mg én gang dagligt producerede også signifikante stigninger i procentdelen af ​​tid med intragastrisk pH >4 over 24 timer efter dosis sammenlignet med lansoprazol 30 mg én gang dagligt (~70 % for dexlansoprazol MR vs. 60 % for lansoprazol, P < 0,05). Da syrehæmning er afgørende ved H. pylori-behandling. Hvorvidt en mere potent PPI, Dexlansoprazol MR kunne forbedre effektiviteten af ​​H. pylori-behandling, er ikke blevet undersøgt.

Derfor er det primære formål med den foreslåede undersøgelse at sammenligne effektiviteten af ​​dexlansoprazol MR-baseret tripelterapi med eller uden N-acetylcystein til udryddelse af helicobacter pylori