Eficácia da terapia tripla contendo acetilcisteína na primeira linha de infecção por Helicobacter Pylori

Foi demonstrado que a infecção por Helicobacter pylori está associada ao desenvolvimento de câncer gástrico e doenças ulcerosas pépticas. A erradicação da infecção por H. pylori pode reduzir a ocorrência ou recorrência dessas doenças. O tratamento triplo, incluindo um inibidor da bomba de prótons, claritromicina e amoxicilina ou metronidazol para tratar a infecção por H pylori, proposto na primeira conferência de Maastricht, tornou-se universal desde que todas as conferências de consenso e diretrizes em todo o mundo o recomendaram. No entanto, a taxa de erradicação da terapia tripla baseada em claritromicina tem diminuído nos últimos anos, provavelmente relacionada ao aumento da taxa de resistência à claritromicina. Estima-se que 15-20% dos pacientes falhariam com a terapia de erradicação padrão de primeira linha e precisariam de terapia de resgate de segunda linha. As medidas para melhorar a taxa de erradicação do H. pylori incluem (1) aumentar a duração do tratamento, (2) adicionar outros antibióticos ou usar antibióticos não usados ​​anteriormente, (3) introduzir novos agentes terapêuticos e (4) potente inibição ácida. Nosso grupo mostrou a terapia sequencial de 10 ou 14 dias, que consiste em um inibidor da bomba de prótons e amoxicilina nos primeiros 5 ou 7 dias, seguido de um inibidor da bomba de prótons mais claritromicina e metronidazol (ou tinidazol) por mais 5 ou 7 dias, fornece boa erradicação na erradicação de H. pylori de primeira linha. No entanto, a complexidade da terapia sequencial é complexa e o efeito adverso resultante da adição de mais um antibiótico pode ter um efeito ruim na adesão e levar à falha do tratamento. Um regime simplificado para infecção por H. pylori merece ser investigado.

Introdução de novos agentes terapêuticos A persistência do H. pylori em infecções humanas e sua resistência às drogas comumente usadas na terapia antimicrobiana têm sido atribuídas não apenas à variabilidade genética, mas também à capacidade do H. pylori de formar biofilme como uma estratégia para superar o estresse ambiental e para se proteger. Um biofilme é uma agregação densa de células microbianas unidas por uma matriz extracelular viscosa de polissacarídeos e proteínas. Quando as bactérias se agrupam nessas comunidades multicelulares, elas são capazes de tolerar desafios antimicrobianos que normalmente erradicam células individuais flutuantes. Atualmente, é aceito que os biofilmes estão implicados em mais de 80% das infecções crônicas causadas por bactérias, incluindo otite do ouvido médio, endocardite, infecções do trato urinário e infecções pulmonares de pacientes com fibrose cística. A importância do biofilme na medicina se deve ao seu papel na persistência da infecção, pois o biofilme não é removido e as bactérias nos biofilmes são 1000 mais resistentes aos antibióticos e às defesas do hospedeiro em comparação com as bactérias de vida livre.

Vários relatórios recentes indicam que H. pylori forma biofilme in vitro ou in vivo. Cole et al estudaram a capacidade de 19 isolados clínicos de H. pylori e cepas de referência em caldo Brain Heart Infusion suplementado com 0,1% de β-ciclodextrina. Ambas as cepas foram capazes de formar biofilme e o biofilme produzido teve uma progressão semelhante quando comparado ao biofilme formado por outras espécies bacterianas. A primeira evidência de formação de biofilme in vivo surgiu em 2006. Os autores compararam, por microscopia eletrônica de varredura, biópsias gástricas de pacientes positivos e negativos para urease, detectando a presença de biofilme maduro denso nas biópsias positivas para o patógeno, enquanto o biofilme estava ausente nas biópsias negativas para urease, o que é indicativo de que o H. pylori é capaz de formam biofilme na mucosa gástrica humana. Nesse contexto, é notável que as condições de estresse estimulem o H. pylori a entrar em formas cocóides que, quando a concentração do antibiótico diminui, podem ressuscitar e repovoar o biofilme e a infecção recidivar. Estudo in vitro, a formação de biofilme de H. pylori diminui a suscetibilidade à claritromicina e que mutações de resistência à claritromicina de H. pylori são mais freqüentemente geradas em biofilmes do que em células planctônicas.

Como a suscetibilidade antibacteriana de uma determinada cepa é favorecida quando o biofilme é desestabilizado, acredita-se que uma combinação de agentes antimicrobianos e moléculas anti-biofilme deve ser sinérgica. A N-acetilcisteína (NAC), sendo um agente mucolítico e um agente antioxidante contendo tiol, foi usada com sucesso na prática médica para o tratamento de pacientes com infecções crônicas do trato respiratório. Acredita-se que os efeitos positivos do NAC sejam devidos não apenas às propriedades de dissolução do muco, mas também, curiosamente, à capacidade de reduzir e prevenir a formação de biofilme. NAC foi capaz de evitar a formação de biofilme e desestabilizar o biofilme já formado em concentrações acima de 10 mg/mL, resultados semelhantes aos observados com outros patógenos. Por outro lado, estudos in vivo com dois grupos de 20 indivíduos cada, um grupo (tratado) recebeu N-acetil-cisteína por uma semana antes do anti-H. pylori para infecção refratária por H. pylori, enquanto o outro grupo (controles não tratados) não recebeu o agente desestabilizador, mostrou erradicação da infecção em 65% dos casos para o grupo tratado com N-acetilcisteína, conforme detectado pelo teste respiratório da ureia . O grupo controle apresentou apenas 20% de sucesso na erradicação, sugerindo que a N-acetilcisteína atua como um agente desestabilizador do biofilme que favorece in vivo a atividade de substâncias antibióticas.

Inibição potente de ácido A inibição de ácido também provou ser um componente importante da terapia de erradicação. Os antibióticos, particularmente a claritromicina, que é usada contra H. pylori, estão sujeitos a degradação dependente do pH. Esta degradação é reduzida pelo aumento do pH gástrico. Atingir um pH acima de 4 maximiza a eficácia do antibiótico. Em segundo lugar, os inibidores da bomba de prótons (IBPs) podem alterar o transporte de antibióticos do plasma para o suco gástrico e mucosa alterando o pH ou afetando os processos de transporte ativo. A concentração inibitória mínima (MIC) dos antibióticos contra H. pylori é frequentemente menor em pHs mais altos. Finalmente, porque H. pylori é sensível a mudanças no pH gástrico, elevações de pH induzidas por PPI, o conteúdo gástrico pode se tornar menos hospitaleiro para H. pylori. A importância de alcançar uma inibição ácida adequada foi destacada por estudos recentes. Em primeiro lugar, verificou-se que o aumento da dose de IBP aumenta as taxas de cura quando usado em terapias duplas anti-Helicobacter pylori. Em segundo lugar, uma meta-análise anterior do nosso grupo mostrou que a terapia tripla usando uma dose padrão de IBP duas vezes ao dia atinge taxas de cura mais altas do que os mesmos antibióticos mais o IBP uma vez ao dia. Metanálises anteriores mostram que o tratamento com H. pylori atinge taxas de cura mais baixas em metabolizadores extensos do que em metabolizadores fracos de IBP. Todas essas evidências suportam a hipótese de que alcançar uma inibição ácida potente pode melhorar as taxas de cura do tratamento de H. pylori.

O lansoprazol, um inibidor da bomba de prótons que inibe especificamente a H+K+-ATPase na célula parietal gástrica, inibe efetivamente a secreção ácida estimulada basal e gástricamente. Nossos estudos provaram que a erradicação de H. pylori baseada em lansoprazol alcançou uma alta taxa de sucesso. A liberação modificada de dexlansoprazol (MR), uma nova geração de inibidores da bomba de prótons, é uma nova formulação de liberação modificada de dexlansoprazol, um enantiômero do lansoprazol. O Dexlansoprazol MR emprega uma tecnologia inovadora de Liberação Dupla Retardada (DDR) projetada para prolongar o perfil de tempo de concentração plasmática do dexlansoprazol e prolongar a duração da supressão ácida. Em um estudo farmacocinético/farmacodinâmico de fase 1 de Dexlansoprazol MR 60 e 90 mg uma vez ao dia também produziu aumentos significativos na porcentagem de tempo com pH intragástrico >4 ao longo de 24 horas após a dose em comparação com lansoprazol 30 mg uma vez ao dia (∼70% para dexlansoprazol MR vs. 60% para lansoprazol, P <0,05). Uma vez que a inibição ácida é crucial no tratamento de H. pylori. Não foi investigado se um IBP mais potente, Dexlansoprazol MR, poderia melhorar a eficácia do tratamento de H. pylori.

Portanto, o objetivo principal do estudo proposto é comparar a eficácia da terapia tripla baseada em dexlansoprazol MR com ou sem N-acetilcisteína para a erradicação do Helicobacter pylori