Efficacité de la trithérapie contenant de l'acétylcystéine dans la première ligne d'infection à Helicobacter Pylori

Il a été démontré que l'infection à Helicobacter pylori est associée au développement de cancers gastriques et d'ulcères peptiques. L'éradication de l'infection à H. pylori pourrait réduire l'apparition ou la récurrence de ces maladies. Le triple traitement comprenant un inhibiteur de la pompe à protons, de la clarithromycine et de l'amoxicilline ou du métronidazole pour traiter l'infection à H pylori, proposé lors de la première conférence de Maastricht est devenu universel depuis que toutes les conférences de consensus et recommandations à travers le monde l'ont recommandé. Cependant, le taux d'éradication de la trithérapie à base de clarithromycine est en baisse depuis quelques années, probablement lié à l'augmentation du taux de résistance à la clarithromycine. On a estimé que 15 à 20 % des patients échoueraient au traitement d'éradication standard de première intention et auraient besoin d'un traitement de secours de deuxième intention. Les mesures visant à améliorer le taux d'éradication de H. pylori comprennent (1) l'augmentation de la durée du traitement, (2) l'ajout d'autres antibiotiques ou l'utilisation d'antibiotiques non utilisés auparavant, (3) l'introduction de nouveaux agents thérapeutiques et (4) une puissante inhibition de l'acide. Notre groupe a montré la thérapie séquentielle de 10 ou 14 jours, qui consiste en un inhibiteur de la pompe à protons et de l'amoxicilline pendant les 5 ou 7 premiers jours, suivis d'un inhibiteur de la pompe à protons plus clarithromycine et métronidazole (ou tinidazole) pendant 5 autres ou 7 jours, permet une bonne éradication en première ligne d'éradication de H. pylori. Cependant, la complexité de la thérapie séquentielle est complexe et les effets indésirables résultant de l'ajout d'un antibiotique supplémentaire peuvent avoir un effet médiocre sur l'observance et conduire à l'échec du traitement. Un régime simplifié pour l'infection à H. pylori mérite d'être étudié.

Introduction de nouveaux agents thérapeutiques La persistance de H. pylori dans les infections humaines et sa résistance aux médicaments couramment utilisés dans la thérapie antimicrobienne ont été attribuées non seulement à la variabilité génétique, mais aussi à la capacité de H. pylori à former un biofilm comme stratégie pour surmonter le stress environnemental et de se protéger. Un biofilm est une agrégation dense de cellules microbiennes liées entre elles par une matrice extracellulaire visqueuse de polysaccharide et de protéine. Lorsque les bactéries se regroupent dans ces communautés multicellulaires, elles sont capables de tolérer les défis antimicrobiens qui éradiquent normalement les cellules individuelles flottant librement. Il est actuellement admis que les biofilms sont impliqués dans plus de 80 % des infections chroniques causées par des bactéries, notamment l'otite de l'oreille moyenne, l'endocardite, les infections des voies urinaires et les infections pulmonaires des patients atteints de mucoviscidose. L'importance du biofilm en médecine est due à son rôle dans la persistance de l'infection car le biofilm n'est pas éliminé et les bactéries dans les biofilms sont 1000 plus résistantes aux antibiotiques et aux défenses de l'hôte par rapport aux bactéries vivantes libres.

Plusieurs rapports récents indiquent que H. pylori forme un biofilm in vitro ou in vivo, Cole et al ont étudié la capacité de 19 isolats cliniques de H. pylori et de souches de référence dans un bouillon Brain Heart Infusion additionné de 0,1% de β-cyclodextrine. Les deux souches étaient capables de former un biofilm et le biofilm produit avait une progression similaire par rapport au biofilm formé par d'autres espèces bactériennes. La première preuve de la formation de biofilm in vivo est apparue en 2006. Les auteurs ont comparé, par microscopie électronique à balayage, des biopsies gastriques de patients positifs et négatifs à l'uréase, détectant la présence d'un biofilm mature dense dans les biopsies positives pour l'agent pathogène alors que le biofilm était absent dans les biopsies négatives à l'uréase, ce qui indique que H. pylori est capable de forme un biofilm dans la muqueuse gastrique humaine. Dans ce contexte, il est à noter que les conditions de stress stimulent H. pylori à entrer dans des formes coccoïdes qui, lorsque la concentration d'antibiotiques diminue, peuvent ressusciter et repeupler le biofilm et l'infection rechute. Étude in vitro, la formation de biofilms de H. pylori diminue la sensibilité à la clarithromycine et que les mutations de résistance à la clarithromycine de H. pylori sont plus fréquemment générées dans les biofilms que dans les cellules planctoniques.

Étant donné que la sensibilité antibactérienne d'une souche particulière est favorisée lorsque le biofilm est déstabilisé, on pense qu'une combinaison d'agents antimicrobiens et de molécules anti-biofilm devrait être synergique. La N-acétylcystéine (NAC) étant à la fois un agent mucolytique et un agent antioxydant contenant du thiol a été utilisée avec succès dans la pratique médicale pour le traitement des patients souffrant d'infections chroniques des voies respiratoires. On pense que les effets positifs de la NAC sont dus non seulement aux propriétés de dissolution du mucus, mais aussi, ce qui est intéressant, à la capacité de réduire et de prévenir la formation de biofilm. Le NAC a pu éviter la formation de biofilm et déstabiliser le biofilm déjà formé à des concentrations supérieures à 10 mg/mL, similaires aux résultats observés avec d'autres agents pathogènes. D'autre part, des études in vivo avec deux groupes de 20 individus chacun, un groupe (traité) a reçu de la N-acétyl-cystéine pendant une semaine avant l'anti-H. pylori pour une infection réfractaire à H. pylori alors que l'autre groupe (témoins non traités) n'a pas reçu l'agent déstabilisant, a montré l'éradication de l'infection dans 65 % des cas pour le groupe traité à la N-acétyl-cystéine, comme détecté par le test respiratoire à l'urée . Le groupe témoin n'a montré que 20% d'éradication réussie, ce qui suggère que la N-acétyl-cystéine agit comme un agent déstabilisant du biofilm qui favorise in vivo l'activité des substances antibiotiques.

Puissante inhibition de l'acide L'inhibition de l'acide s'est également avérée un élément important de la thérapie d'éradication. Les antibiotiques, en particulier la clarithromycine, qui est utilisée contre H. pylori, sont sujets à une dégradation dépendant du pH. Cette dégradation est réduite en augmentant le pH gastrique. Atteindre un pH supérieur à 4 maximise l'efficacité de l'antibiotique. Deuxièmement, les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peuvent altérer le transport des antibiotiques du plasma vers le suc gastrique et la muqueuse en modifiant le pH ou en affectant les processus de transport actifs. La concentration minimale inhibitrice (CMI) des antibiotiques contre H. pylori est souvent plus faible à des pH plus élevés. Enfin, parce que H. pylori est sensible aux changements de pH gastrique, aux élévations de pH induites par les IPP, le contenu gastrique peut devenir moins hospitalier pour H. pylori. L'importance d'obtenir une inhibition adéquate de l'acide a été mise en évidence par des études récentes. Premièrement, il a été constaté que l'augmentation de la dose d'IPP augmentait les taux de guérison lorsqu'elle était utilisée dans les doubles thérapies anti-Helicobacter pylori. Deuxièmement, une méta-analyse précédente de notre groupe a montré que la trithérapie utilisant une dose standard d'IPP deux fois par jour permet d'obtenir des taux de guérison plus élevés que les mêmes antibiotiques plus l'IPP une fois par jour. Des méta-analyses antérieures montrent que le traitement contre H. pylori permet d'obtenir des taux de guérison plus faibles chez les métaboliseurs rapides que chez les métaboliseurs lents des IPP. Toutes ces preuves appuient l'hypothèse selon laquelle la réalisation d'une puissante inhibition de l'acide peut améliorer les taux de guérison du traitement contre H. pylori.

Le lansoprazole, un inhibiteur de la pompe à protons qui inhibe spécifiquement la H+K+-ATPase dans la cellule pariétale gastrique, inhibe efficacement la sécrétion d'acide basale et stimulée par l'estomac. Nos études ont prouvé que l'éradication de H. pylori à base de lansoprazole a atteint un taux de réussite élevé. Le dexlansoprazole à libération modifiée (MR), une nouvelle génération d'inhibiteur de la pompe à protons, est une nouvelle formulation à libération modifiée du dexlansoprazole, un énantiomère du lansoprazole. Le dexlansoprazole MR utilise une technologie innovante à double libération retardée (DDR) conçue pour prolonger le profil concentration plasmatique-temps du dexlansoprazole et prolonger la durée de la suppression de l'acide. Dans une étude pharmacocinétique/pharmacodynamique de phase 1, le dexlansoprazole MR 60 et 90 mg une fois par jour a également produit des augmentations significatives du pourcentage de temps avec un pH intragastrique > 4 sur 24 h après l'administration par rapport au lansoprazole 30 mg une fois par jour (∼70 % pour le dexlansoprazole MR vs 60 % pour le lansoprazole, P < 0,05). Étant donné que l'inhibition de l'acide est cruciale dans le traitement de H. pylori. La question de savoir si un IPP plus puissant, le Dexlansoprazole MR, pourrait améliorer l'efficacité du traitement contre H. pylori n'a pas été étudiée.

Par conséquent, l'objectif principal de l'étude proposée est de comparer l'efficacité de la trithérapie à base de dexlansoprazole MR avec ou sans N-acétyl cystéine pour l'éradication d'helicobacter pylori.