Účinnost trojité terapie obsahující acetylcystein v první linii infekce Helicobacter pylori

Bylo prokázáno, že infekce Helicobacter pylori souvisí s rozvojem rakoviny žaludku a peptických vředů. Eradikace infekce H. pylori by mohla snížit výskyt nebo recidivu těchto onemocnění. Trojnásobná léčba zahrnující inhibitor protonové pumpy, klarithromycin a amoxicilin nebo metronidazol k léčbě infekce H pylori, navržená na první konferenci v Maastrichtu, se stala univerzální, protože ji doporučovaly všechny konsensuální konference a pokyny po celém světě. Míra eradikace trojité terapie na bázi klarithromycinu však v posledních letech klesá, pravděpodobně v souvislosti s rostoucí mírou rezistence na klarithromycin. Odhaduje se, že 15–20 % pacientů selže ze standardní eradikační terapie první linie a potřebuje záchrannou terapii druhé linie. Opatření ke zlepšení míry eradikace H. pylori zahrnují (1) prodloužení doby léčby, (2) přidání dalších antibiotik nebo použití antibiotik, která se dříve nepoužívala, (3) zavedení nových terapeutických činidel a (4) silnou inhibici kyseliny. Naše skupina ukázala 10- nebo 14denní sekvenční terapii, která se skládá z inhibitoru protonové pumpy a amoxicilinu po dobu prvních 5 nebo 7 dnů, po které následuje inhibitor protonové pumpy plus klarithromycin a metronidazol (nebo tinidazol) po dalších 5 nebo 7 dní, poskytuje dobrou eradikaci v první linii eradikace H. pylori. Složitost sekvenční terapie je však složitá a nežádoucí účinek vyplývající z přidání jednoho dalšího antibiotika může mít špatný vliv na komplianci a vede k selhání léčby. Zjednodušený režim pro infekci H. pylori si zaslouží prozkoumání.

Zavádění nových terapeutických činidel Přetrvávání H. pylori u lidských infekcí a jeho odolnost vůči lékům běžně používaným v antimikrobiální terapii byly připisovány nejen genetické variabilitě, ale také schopnosti H. pylori tvořit biofilm jako strategii k překonání environmentálního stresu a chránit se. Biofilm je hustá agregace mikrobiálních buněk spojených dohromady slizkou extracelulární matricí polysacharidu a proteinu. Když se bakterie seskupí v těchto mnohobuněčných komunitách, jsou schopny tolerovat antimikrobiální výzvy, které normálně likvidují volně plovoucí jednotlivé buňky. V současné době se uznává, že biofilmy se podílejí na více než 80 % chronických infekcí způsobených bakteriemi, včetně zánětu středního ucha, endokarditidy, infekcí močových cest a plicních infekcí pacientů s cystickou fibrózou. Význam biofilmu v medicíně je dán jeho úlohou při přetrvávání infekce, protože biofilm není odstraněn a bakterie v biofilmu jsou o 1000 odolnější vůči antibiotikům a obraně hostitele ve srovnání s těmito volně žijícími bakteriemi.

Několik nedávných zpráv ukazuje, že H. pylori tvoří biofilm buď in vitro nebo in vivo, Cole a kol. studovali schopnost 19 klinických izolátů a referenčních kmenů H. pylori v bujónu Brain Heart Infusion doplněném 0,1 % β-cyklodextrinu. Oba kmeny byly schopny tvořit biofilm a produkovaný biofilm měl podobnou progresi ve srovnání s biofilmem tvořeným jinými bakteriálními druhy. První důkaz o tvorbě biofilmu in vivo se objevil v roce 2006. Autoři srovnávali skenovací elektronovou mikroskopií žaludeční biopsie od ureázově pozitivních a negativních pacientů, přičemž detekovali přítomnost hustého zralého biofilmu v biopsiích pozitivních na patogen, zatímco biofilm chyběl v ureázově negativních biopsiích, což svědčí o tom, že H. pylori je schopen tvoří biofilm v lidské žaludeční sliznici. V této souvislosti je pozoruhodné, že stresové podmínky stimulují H. pylori ke vstupu kokoidních forem, které, když se koncentrace antibiotika sníží, mohou resuscitovat a znovu osídlit biofilm a infekce recidivuje. Studie in vitro, tvorba biofilmu H. pylori snižuje citlivost na klarithromycin a že mutace rezistence na klarithromycin H. pylori jsou častěji vytvářeny v biofilmech než v planktonických buňkách.

Protože antibakteriální citlivost určitého kmene je upřednostňována, když je biofilm destabilizován, má se za to, že kombinace antimikrobiálních činidel a molekul antibiofilmu by měla být synergická. N-acetylcystein (NAC), který je současně mukolytickým a antioxidačním činidlem obsahujícím thioly, byl úspěšně použit v lékařské praxi pro léčbu pacientů s chronickými infekcemi dýchacích cest. Předpokládalo se, že pozitivní účinky NAC jsou způsobeny nejen vlastnostmi rozpouštějícími hlen, ale také, což je zajímavé, schopností snižovat a předcházet tvorbě biofilmu. NAC byl schopen zabránit tvorbě biofilmu a destabilizovat již vytvořený biofilm při koncentracích nad 10 mg/ml, podobně jako výsledky pozorované u jiných patogenů. Na druhé straně, studie in vivo se dvěma skupinami po 20 jedincích, jedna skupina (léčená) dostávala N-acetyl-cystein po dobu jednoho týdne před anti-H. pylori léčba refrakterní infekce H. pylori, zatímco druhá skupina (neléčené kontroly) nedostala destabilizační činidlo, vykázala eradikaci infekce v 65 % případů u skupiny léčené N-acetylcysteinem, jak bylo zjištěno močovinovým dechovým testem . Kontrolní skupina vykázala pouze 20 % úspěšné eradikace, což naznačuje, že N-acetyl-cystein působí jako činidlo destabilizující biofilm, které podporuje in vivo aktivitu antibiotických látek.

Silná inhibice kyselin Inhibice kyselin se také ukázala jako důležitá součást eradikační terapie. Antibiotika, zejména klarithromycin, který se používá proti H. pylori, podléhají degradaci závislé na pH. Tato degradace se snižuje zvýšením pH žaludku. Dosažení pH nad 4 maximalizuje účinnost antibiotika. Za druhé, inhibitory protonové pumpy (PPI) mohou změnit transport antibiotik z plazmy do žaludeční šťávy a sliznice změnou pH nebo ovlivněním aktivních transportních procesů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) antibiotik proti H. pylori je často nižší při vyšších pH. Konečně, protože H. pylori je citlivý na změny pH žaludku, zvýšení pH vyvolané PPI, žaludeční obsah se může stát méně pohostinným pro H. pylori. Nedávné studie zdůraznily důležitost dosažení adekvátní inhibice kyseliny. Za prvé, bylo zjištěno, že zvýšení dávky PPI zvyšuje míru vyléčení při použití v duálních terapiích proti Helicobacter pylori. Za druhé, předchozí metaanalýza naší skupiny ukázala, že trojkombinace s použitím standardní dávky PPI dvakrát denně dosahuje vyšší míry vyléčení než stejná antibiotika plus PPI jednou denně. Předchozí metaanalýzy ukazují, že léčba H. pylori dosahuje nižší rychlosti vyléčení u extenzivních metabolizátorů než u pomalých metabolizátorů PPI. Všechny tyto důkazy podporují hypotézu, že dosažení silné inhibice kyseliny může zlepšit rychlost vyléčení léčby H. pylori.

Lansoprazol, inhibitor protonové pumpy, který specificky inhibuje H+K+-ATPázu v parietálních buňkách žaludku, účinně inhibuje jak bazální, tak žaludeční stimulovanou sekreci kyseliny. Naše studie prokázaly vysokou úspěšnost eradikace H. pylori na bázi lansoprazolu. Dexlansoprazol s modifikovaným uvolňováním (MR), nová generace inhibitoru protonové pumpy, je nová formulace s modifikovaným uvolňováním dexlansoprazolu, enantiomeru lansoprazolu. Dexlansoprazol MR využívá inovativní technologii Dual Delayed Release (DDR) navrženou tak, aby prodloužila profil plazmatické koncentrace dexlansoprazolu v čase a prodloužila dobu trvání potlačení kyselosti. Ve farmakokinetické/farmakodynamické studii fáze 1 Dexlansoprazolu MR 60 a 90 mg jednou denně také došlo k významnému zvýšení procenta času s intragastrickým pH > 4 během 24 hodin po dávce ve srovnání s lansoprazolem 30 mg jednou denně (~70 % pro dexlansoprazol MR vs. 60 % pro lansoprazol, P < 0,05). Protože inhibice kyseliny je při léčbě H. pylori klíčová. Nebylo zkoumáno, zda by účinnější PPI, Dexlansoprazol MR, mohl zlepšit účinnost léčby H. pylori.

Primárním účelem navrhované studie je proto porovnat účinnost trojité terapie založené na dexlansoprazolu na MR s N-acetylcysteinem nebo bez něj pro eradikaci Helicobacter pylori