Wirksamkeit der Acetylcystein-haltigen Dreifachtherapie in der ersten Linie der Helicobacter-pylori-Infektion

Es wurde gezeigt, dass eine Infektion mit Helicobacter pylori mit der Entwicklung von Magenkrebs und Magengeschwüren assoziiert ist. Die Ausrottung der H. pylori-Infektion könnte das Auftreten oder Wiederauftreten dieser Krankheiten verringern. Die auf der ersten Konferenz von Maastricht vorgeschlagene Dreifachbehandlung mit einem Protonenpumpenhemmer, Clarithromycin und Amoxicillin oder Metronidazol zur Behandlung von Helicobacter-pylori-Infektionen ist universell geworden, seit alle Konsensuskonferenzen und Leitlinien weltweit sie empfohlen haben. Allerdings ist die Eradikationsrate der Clarithromycin-basierten Dreifachtherapie in den letzten Jahren zurückgegangen, wahrscheinlich im Zusammenhang mit der zunehmenden Resistenzrate gegenüber Clarithromycin. Es wurde geschätzt, dass bei 15-20 % der Patienten die Erstlinien-Standard-Eradikationstherapie versagen würde und sie eine Zweitlinien-Rescue-Therapie benötigen würden. Maßnahmen zur Verbesserung der H. pylori-Eradikationsrate umfassen (1) Verlängerung der Behandlungsdauer, (2) Zugabe anderer Antibiotika oder Verwendung von Antibiotika, die zuvor nicht verwendet wurden, (3) Einführung neuer Therapeutika und (4) starke Säurehemmung. Unsere Gruppe hat die 10- oder 14-tägige sequentielle Therapie gezeigt, die aus einem Protonenpumpenhemmer und Amoxicillin für die ersten 5 oder 7 Tage besteht, gefolgt von einem Protonenpumpenhemmer plus Clarithromycin und Metronidazol (oder Tinidazol) für weitere 5 Tage oder 7 Tage, bietet eine gute Eradikation in der ersten Linie der H. pylori-Eradikation. Die Komplexität der sequentiellen Therapie ist jedoch komplex, und Nebenwirkungen, die sich aus der Zugabe eines weiteren Antibiotikums ergeben, können sich negativ auf die Compliance auswirken und zu einem Therapieversagen führen. Ein vereinfachtes Regime für H. pylori-Infektion ist der Untersuchung wert.

Einführung neuer Therapeutika Die Persistenz von H. pylori bei Infektionen beim Menschen und seine Resistenz gegen die üblicherweise in der antimikrobiellen Therapie eingesetzten Medikamente wurden nicht nur auf die genetische Variabilität zurückgeführt, sondern auch auf die Fähigkeit von H. pylori, einen Biofilm als Strategie zur Überwindung von Umweltstress zu bilden und sich zu schützen. Ein Biofilm ist eine dichte Ansammlung mikrobieller Zellen, die durch eine schleimige extrazelluläre Matrix aus Polysacchariden und Proteinen zusammengehalten werden. Wenn sich Bakterien in diesen vielzelligen Gemeinschaften zusammenschließen, sind sie in der Lage, antimikrobielle Herausforderungen zu tolerieren, die normalerweise frei schwebende einzelne Zellen ausrotten. Es ist derzeit anerkannt, dass Biofilme an über 80 % der durch Bakterien verursachten chronischen Infektionen beteiligt sind, darunter Mittelohrentzündungen, Endokarditis, Harnwegsinfektionen und Lungeninfektionen bei Patienten mit zystischer Fibrose. Die Bedeutung des Biofilms in der Medizin beruht auf seiner Rolle bei der Persistenz der Infektion, da der Biofilm nicht entfernt wird und Bakterien in Biofilmen 1000 resistenter gegen Antibiotika und Wirtsabwehr sind als diese frei lebenden Bakterien.

Mehrere neuere Berichte weisen darauf hin, dass H. pylori entweder in vitro oder in vivo einen Biofilm bildet. Cole et al. untersuchten die Fähigkeit von klinischen 19 H. pylori-Isolaten und Referenzstämmen in Brain Heart Infusion Bouillon, ergänzt mit 0,1 % β-Cyclodextrin. Beide Stämme waren in der Lage, einen Biofilm zu bilden, und der erzeugte Biofilm hatte einen ähnlichen Verlauf im Vergleich zu einem Biofilm, der von anderen Bakterienarten gebildet wurde. Die ersten Hinweise auf die Bildung von Biofilmen in vivo ergaben sich im Jahr 2006. Die Autoren verglichen mittels Rasterelektronenmikroskopie Magenbiopsien von Urease-positiven und -negativen Patienten und stellten fest, dass in den Pathogen-positiven Biopsien ein dichter reifer Biofilm vorhanden war, während in den Urease-negativen Biopsien kein Biofilm vorhanden war, was darauf hindeutet, dass H. pylori dazu in der Lage ist Biofilm in der menschlichen Magenschleimhaut bilden. In diesem Zusammenhang ist es bemerkenswert, dass Stressbedingungen H. pylori dazu anregen, kokkoide Formen anzunehmen, die, wenn die Antibiotikakonzentration abnimmt, den Biofilm wiederbeleben und neu bevölkern können und die Infektion zurückkehrt. In-vitro-Studie, dass die H. pylori-Biofilmbildung die Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin verringert und dass H. pylori-Clarithromycin-Resistenzmutationen häufiger in Biofilmen als in Planktonzellen erzeugt werden.

Da die antibakterielle Empfindlichkeit eines bestimmten Stamms begünstigt wird, wenn der Biofilm destabilisiert ist, wird angenommen, dass eine Kombination aus antimikrobiellen Mitteln und Anti-Biofilm-Molekülen synergistisch sein sollte. N-Acetylcystein (NAC), das sowohl ein Mukolytikum als auch ein thiolhaltiges Antioxidans ist, wurde erfolgreich in der medizinischen Praxis zur Behandlung von Patienten mit chronischen Atemwegsinfektionen eingesetzt. Es wurde angenommen, dass die positiven Wirkungen von NAC nicht nur auf schleimlösende Eigenschaften zurückzuführen sind, sondern interessanterweise auch auf die Fähigkeit, die Bildung von Biofilmen zu reduzieren und zu verhindern. NAC war in der Lage, die Biofilmbildung zu vermeiden und den bereits gebildeten Biofilm bei Konzentrationen über 10 mg/ml zu destabilisieren, ähnlich wie bei anderen Krankheitserregern beobachtete Ergebnisse. Andererseits erhielten in-vivo-Studien mit zwei Gruppen von jeweils 20 Personen, eine Gruppe (behandelt) N-Acetylcystein für eine Woche vor dem Anti-H. pylori-Behandlung für refraktäre H. pylori-Infektion, während die andere Gruppe (unbehandelte Kontrollen) das destabilisierende Mittel nicht erhielt, zeigte eine Eradikation der Infektion in 65 % der Fälle für die mit N-Acetylcystein behandelte Gruppe, wie durch den Harnstoff-Atemtest nachgewiesen . Die Kontrollgruppe zeigte nur 20 % erfolgreiche Eradikation, was darauf hindeutet, dass N-Acetylcystein als Biofilm-destabilisierendes Mittel wirkt, das in vivo die Aktivität antibiotischer Substanzen begünstigt.

Starke Säurehemmung Auch die Säurehemmung hat sich als wichtiger Bestandteil der Eradikationstherapie erwiesen. Die Antibiotika, insbesondere das gegen H. pylori eingesetzte Clarithromycin, unterliegen einem pH-abhängigen Abbau. Dieser Abbau wird durch die Erhöhung des pH-Wertes im Magen reduziert. Das Erreichen eines pH-Werts über 4 maximiert die Wirksamkeit des Antibiotikums. Zweitens können Protonenpumpenhemmer (PPIs) den Transport von Antibiotika aus dem Plasma in den Magensaft und die Schleimhaut verändern, indem sie den pH-Wert verändern oder aktive Transportprozesse beeinflussen. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) der Antibiotika gegen H. pylori ist bei höheren pH-Werten oft niedriger. Da schließlich H. pylori empfindlich auf Änderungen des Magen-pH-Werts und PPI-induzierte Erhöhungen des pH-Werts reagiert, kann der Mageninhalt für H. pylori weniger gastfreundlich werden. Die Bedeutung einer angemessenen Säurehemmung wurde durch neuere Studien hervorgehoben. Erstens wurde festgestellt, dass eine Erhöhung der PPI-Dosis die Heilungsraten erhöht, wenn sie in dualen Anti-Helicobacter-pylori-Therapien verwendet wird. Zweitens zeigte eine frühere Metaanalyse unserer Gruppe, dass die Dreifachtherapie mit einer Standarddosis PPI zweimal täglich höhere Heilungsraten erzielt als die gleichen Antibiotika plus PPI einmal täglich. Frühere Metaanalysen zeigen, dass die Behandlung mit H. pylori bei schnellen Metabolisierern niedrigere Heilungsraten erzielt als bei langsamen PPI-Metabolisierern. All diese Beweise stützen die Hypothese, dass das Erreichen einer starken Säurehemmung die Heilungsraten der Behandlung mit H. pylori verbessern kann.

Lansoprazol, ein Protonenpumpenhemmer, der spezifisch die H+K+-ATPase in den Belegzellen des Magens hemmt, hemmt wirksam sowohl die basale als auch die magenstimulierte Säuresekretion. Unsere Studien haben bewiesen, dass die auf Lansoprazol basierende H. pylori-Eradikation eine hohe Erfolgsrate erzielte. Dexlansoprazol mit modifizierter Freisetzung (MR), ein Protonenpumpenhemmer der neuen Generation, ist eine neuartige Formulierung mit modifizierter Freisetzung von Dexlansoprazol, einem Enantiomer von Lansoprazol. Dexlansoprazol MR verwendet eine innovative Dual Delayed Release (DDR)-Technologie, die entwickelt wurde, um das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil von Dexlansoprazol zu verlängern und die Dauer der Säuresuppression zu verlängern. In einer Phase-1-Studie zur Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Dexlansoprazol MR 60 und 90 mg einmal täglich ergaben sich im Vergleich zu Lansoprazol 30 mg einmal täglich (∼70 % für Dexlansoprazol MR vs. 60 % für Lansoprazol, P < 0,05). Da die Säurehemmung bei der Behandlung von H. pylori von entscheidender Bedeutung ist. Ob ein potenterer PPI, Dexlansoprazol MR, die Wirksamkeit der H. pylori-Behandlung verbessern könnte, wurde nicht untersucht.

Daher besteht der Hauptzweck der vorgeschlagenen Studie darin, die Wirksamkeit einer Dexlansoprazol-MR-basierten Dreifachtherapie mit oder ohne N-Acetylcystein zur Eradikation von Helicobacter pylori zu vergleichen