Werkzaamheid van acetylcysteïne-bevattende drievoudige therapie in de eerste lijn van Helicobacter pylori-infectie

Helicobacter pylori-infectie is geassocieerd met de ontwikkeling van maagkanker en maagzweren. Uitroeiing van H. pylori-infectie zou het optreden of de herhaling van deze ziekten kunnen verminderen. De drievoudige behandeling, waaronder een protonpompremmer, claritromycine en amoxicilline of metronidazol voor de behandeling van H pylori-infectie, voorgesteld op de eerste Maastricht-conferentie, is universeel geworden sinds alle consensusconferenties en richtlijnen over de hele wereld het hebben aanbevolen. Het uitroeiingspercentage van op claritromycine gebaseerde drievoudige therapie is de laatste jaren echter aan het afnemen, waarschijnlijk in verband met de toenemende mate van resistentie tegen claritromycine. Geschat werd dat 15-20% van de patiënten zou falen bij eerstelijns standaard eradicatietherapie en tweedelijns reddingstherapie nodig zou hebben. Maatregelen om de uitroeiingssnelheid van H. pylori te verbeteren, zijn onder meer (1) verlenging van de behandelingsduur, (2) toevoeging van andere antibiotica of gebruik van niet eerder gebruikte antibiotica, (3) introductie van nieuwe therapeutische middelen en (4) krachtige zuurremming. Onze groep heeft de sequentiële therapie van 10 of 14 dagen laten zien, die bestaat uit een protonpompremmer en amoxicilline gedurende de eerste 5 of 7 dagen, gevolgd door een protonpompremmer plus claritromycine en metronidazol (of tinidazol) gedurende nog eens 5 dagen. of 7 dagen, zorgt voor een goede uitroeiing in de eerstelijns uitroeiing van H. pylori. De complexiteit van sequentiële therapie is echter complex en een nadelig effect als gevolg van het toevoegen van nog een antibioticum kan een slecht effect hebben op de therapietrouw en leidt tot falen van de behandeling. Een vereenvoudigd regime voor H. pylori-infectie is het onderzoeken waard.

Introductie van nieuwe therapeutische middelen De persistentie van H. pylori bij menselijke infecties en de resistentie ervan tegen de geneesmiddelen die gewoonlijk worden gebruikt bij antimicrobiële therapie, worden niet alleen toegeschreven aan genetische variabiliteit, maar ook aan het vermogen van H. pylori om biofilm te vormen als een strategie om omgevingsstress te overwinnen en om zichzelf te beschermen. Een biofilm is een dichte opeenhoping van microbiële cellen die aan elkaar zijn gebonden door een slijmerige extracellulaire matrix van polysaccharide en eiwit. Wanneer bacteriën zich groeperen in deze meercellige gemeenschappen, zijn ze in staat antimicrobiële uitdagingen te tolereren die normaal vrij zwevende individuele cellen uitroeien. Momenteel wordt aangenomen dat biofilms betrokken zijn bij meer dan 80% van de chronische infecties veroorzaakt door bacteriën, waaronder middenoorontsteking, endocarditis, urineweginfecties en longinfecties van patiënten met cystische fibrose. Het belang van biofilm in de geneeskunde is te danken aan zijn rol bij het voortbestaan ​​van de infectie, omdat biofilm niet wordt verwijderd en bacteriën in biofilms 1000 resistenter zijn tegen antibiotica en gastheerverdediging in vergelijking met die vrij levende bacteriën.

Verschillende recente rapporten geven aan dat H. pylori in vitro of in vivo een biofilm vormt. Cole et al bestudeerden het vermogen van 19 H. pylori klinische isolaten en referentiestammen in Brain Heart Infusion-bouillon aangevuld met 0,1% β-cyclodextrine. Beide stammen waren in staat om biofilm te vormen en de geproduceerde biofilm had een vergelijkbare progressie in vergelijking met biofilm gevormd door andere bacteriesoorten. Het eerste bewijs van in vivo biofilmvorming ontstond in 2006. De auteurs vergeleken, door middel van scanning-elektronenmicroscopie, maagbiopten van urease-positieve en -negatieve patiënten, en ontdekten de aanwezigheid van een dichte volwassen biofilm in de pathogeen-positieve biopsieën, terwijl biofilm afwezig was in de urease-negatieve biopsieën, wat erop wijst dat H. pylori in staat is om biofilm vormen in het menselijke maagslijmvlies. In deze context is het opmerkelijk dat stressomstandigheden H. pylori stimuleren om coccoïde vormen binnen te gaan die, wanneer de antibioticumconcentratie afneemt, de biofilm kunnen doen herleven en opnieuw bevolken en de infectie terugvalt. In vitro onderzoek, H. pylori-biofilmvorming vermindert de gevoeligheid voor claritromycine en dat H. pylori-claritromycineresistentiemutaties vaker worden gegenereerd in biofilms dan in planktonische cellen.

Omdat de antibacteriële gevoeligheid van een bepaalde stam wordt bevorderd wanneer de biofilm wordt gedestabiliseerd, wordt aangenomen dat een combinatie van antimicrobiële middelen en anti-biofilmmoleculen synergetisch zou moeten zijn. N-acetylcysteïne (NAC), dat zowel een mucolytisch middel als een thiolbevattend antioxidant is, werd met succes gebruikt in de medische praktijk voor de behandeling van patiënten met chronische luchtweginfecties. Men dacht dat de positieve effecten van NAC niet alleen te wijten waren aan slijmoplossende eigenschappen, maar ook, interessant genoeg, aan het vermogen om biofilmvorming te verminderen en te voorkomen. NAC was in staat om biofilmvorming te voorkomen en de reeds gevormde biofilm te destabiliseren bij concentraties van meer dan 10 mg/ml, vergelijkbaar met resultaten waargenomen bij andere pathogenen. Aan de andere kant ontvingen in vivo studies met twee groepen van elk 20 personen, één groep (behandeld) N-acetyl-cysteïne gedurende één week vóór de anti-H. pylori-behandeling voor refractaire H. pylori-infectie, terwijl de andere groep (onbehandelde controles) het destabiliserende middel niet kreeg, toonde uitroeiing van de infectie in 65% van de gevallen voor de met N-acetylcysteïne behandelde groep, zoals gedetecteerd door de ureumademtest . De controlegroep vertoonde slechts 20% succesvolle uitroeiing, wat suggereert dat N-acetyl-cysteïne werkt als een biofilm-destabiliserend middel dat in vivo de activiteit van antibiotische stoffen bevordert.

Krachtige zuurremming Zuurremming is ook een belangrijk onderdeel van eradicatietherapie gebleken. De antibiotica, met name claritromycine, die tegen H. pylori worden gebruikt, zijn onderhevig aan pH-afhankelijke afbraak. Deze afbraak wordt verminderd door de pH in de maag te verhogen. Het bereiken van een pH van meer dan 4 maximaliseert de werkzaamheid van het antibioticum. Ten tweede kunnen protonpompremmers (PPI's) het transport van antibiotica van het plasma naar het maagsap en slijmvlies veranderen door de pH te veranderen of door actieve transportprocessen te beïnvloeden. De minimale remmende concentratie (MIC) van de antibiotica tegen H. pylori is vaak lager bij hogere pH's. Ten slotte, omdat H. pylori gevoelig is voor veranderingen in de pH van de maag, PPI-geïnduceerde pH-verhogingen, kan de maaginhoud minder gastvrij worden voor H. pylori. Het belang van het bereiken van adequate zuurremming is benadrukt door recente studies. Ten eerste bleek het verhogen van de PPI-dosis de genezingspercentages te verhogen bij gebruik in dubbele anti-Helicobacter pylori-therapieën. Ten tweede toonde een eerdere meta-analyse door onze groep aan dat drievoudige therapie met een standaarddosis PPI tweemaal daags hogere genezingspercentages oplevert dan dezelfde antibiotica plus de PPI eenmaal daags. Eerdere meta-analyses tonen aan dat behandeling met H. pylori lagere genezingspercentages oplevert bij snelle metaboliseerders dan bij slechte PPI-metaboliseerders. Al dit bewijs ondersteunt de hypothese dat het bereiken van een krachtige zuurremming de genezingspercentages van H. pylori-behandeling kan verbeteren.

Lansoprazol, een protonpompremmer die specifiek H+K+-ATPase remt in de pariëtale cel van de maag, remt effectief zowel basaal- als maag-gestimuleerde zuursecretie. Onze studies hebben aangetoond dat de uitroeiing van H. pylori op basis van lansoprazol een hoog succespercentage behaalde. Dexlansoprazol gemodificeerde afgifte (MR), een nieuwe generatie protonpompremmers, is een nieuwe formulering met gereguleerde afgifte van dexlansoprazol, een enantiomeer van lansoprazol. Dexlansoprazol MR maakt gebruik van een innovatieve Dual Delayed Release (DDR)-technologie die is ontworpen om het plasmaconcentratie-tijdprofiel van dexlansoprazol te verlengen en de duur van zuuronderdrukking te verlengen. In een fase 1 farmacokinetische/farmacodynamische studie van dexlansoprazol MR 60 en 90 mg eenmaal daags veroorzaakte ook een significante toename van het percentage van de tijd met intragastrische pH >4 gedurende 24 uur na dosering in vergelijking met lansoprazol 30 mg eenmaal daags (∼70% voor dexlansoprazol MR vs. 60% voor lansoprazol, P < 0,05). Omdat zuurremming cruciaal is bij de behandeling van H. pylori. Of een krachtigere PPI, dexlansoprazol MR, de werkzaamheid van de behandeling met H. pylori zou kunnen verbeteren, is niet onderzocht.

Daarom is het primaire doel van de voorgestelde studie het vergelijken van de werkzaamheid van dexlansoprazol MR-gebaseerde drievoudige therapie met of zonder N-acetylcysteïne voor de uitroeiing van helicobacter pylori