IHCにおけるゲムシタビンとシスプラチンによる肝臓全体への低線量放射線療法

肝内胆管癌 (IHC) は、肝内胆管および/または肝細胞の分化転換から生じる胆道分化の病理学的特徴を伴う癌です。 IHC は 2 番目に多い原発性肝がんであり、その発生率と死亡率は世界的にも米国でも増加しています。 西半球の IHC の約 80% は大量形成型です。 肝疾患は、IHC 患者の長期生存に対する主要な障害となっています。 部分肝切除が治癒の唯一の希望を提供しますが、最初の症状で切除可能な IHC は 30% 未満です.2 ほとんどの患者は、局所進行性疾患を患っています（例 多巣性腫瘍、大血管浸潤、周辺臓器への局所浸潤、所属リンパ節転移など）。 これらの要因のそれぞれは、外科的摘出後の 5 年生存率が低い (~20%) ことを示しており、したがって、現在の時代のほとんどの外科医によって切除不能な疾患と見なされています。 さらに、初期疾患再発の 60 ～ 80% が肝臓の残骸で発生するため、肝臓は IHC 切除後の疾患再発の最も一般的な部位です。

胆管癌に対する術前または根治的放射線療法（RT）に対する公表された奏効率は、比較的高いようです。 たとえば、48% の完全奏効率が、術前化学放射線療法とその後の肝移植を受けた肝門部胆管癌患者について最近報告されました。 さらに、IHC、結腸直腸がん、肝転移、肝細胞がんなどの多くの切除不能な肝悪性腫瘍に対して、化学療法単独の場合と比較して、外照射療法と化学療法を組み合わせた方が無増悪生存期間と全生存期間が優れていることが小規模なシリーズで実証されている。 例えば、シスプラチン化学療法に外照射療法を追加すると、92 例でシスプラチン単独と比較して、無増悪生存期間の延長（中央値 4.3 か月対 1.9 か月、p=0.001）および全生存期間（中央値 9.3 対 6.2 か月、p=0.048）と関連していた。切除不能な IHC 患者の総数。 腫瘍の放射線生物学における従来の考えでは、細胞生存曲線の最初の肩を克服するには、少なくとも 1.2 Gy の線量が必要であることが示唆されていました。 実際には、1 回あたりの標準投与量は 0.015 ～ 0.022 と見なされます。 ただし、大多数の患者は 1.8 Gy または 2 Gy の分割で治療されます。

実験室および臨床データは、LDFRT を化学増強剤として使用する新しいパラダイムにより、全身治療の毒性を増すことなく、有効性が向上した全量の薬物療法が可能になる可能性があることを示唆しています。 この化学増強効果は、超放射線感受性 (HRS) として知られる現象によって可能になります。これにより、1 Gy 未満の分画あたりの線量を使用した場合に予測されるよりも効果的な腫瘍細胞殺傷が可能になります。 これに続いて、分数あたりの線量の増加に伴う生存反応の傾きの変化が起こり、放射線耐性 (IRR) の増加が示されます。 この HRS 現象は、1986 年にグレイ研究所のジョイナーと同僚によって最初に記述され、それ以来、多くの他の研究所によって十分に記述されてきました。 また、臨床現場でも記録されています。 Harney らによる研究では、肉腫と黒色腫からの対の皮膚転移を有する患者は、従来の放射線照射よりも LDFRT 後の腫瘍再増殖までの時間が長かった。 In vitro 研究では、HRS/IRR と初期 G2/M 細胞周期チェックポイントの回避との関連性が確立されています。 ある研究では、G2 期細胞の濃縮集団で誇張された HRS/IRR 応答が見つかりました。 2 つの G2 チェックポイントが記述されており、最近発見された「初期の」チェックポイントは、放射線被曝後に急速に活性化されます。 放射線による DNA 損傷が修復されていない細胞の G2 を介した細胞周期の進行を防ぐと考えられています。 初期の G2/M チェックポイントを制御するシグナリング カスケードは、ATM アクティビティによって開始されます。 Joiner と同僚は、G2/M 移行に不可欠な 2 つのタンパク質である ChK1 と Chk2 の阻害が、低線量放射線に対する細胞周期応答に影響を与える可能性があることを示しました。 細胞が G2 期細胞の DNA 損傷を修復できないと、アポトーシスが増加すると考えられています。 それにもかかわらず、ChK1 と ChK2 の阻害は、0.2 Gy を超える放射線量で IRR にもつながります。 これは、低線量放射線が DNA 損傷の修復を刺激する可能性があることを示す報告と一致しています。 興味深いことに、低線量放射線は、抗酸化能、アポトーシス、および免疫応答の誘導も刺激することができ、これらがまとめて効果的な局所腫瘍制御を提供する可能性があります。 さらに、低酸素症と一酸化窒素のレベルも、放射線に対する細胞の感受性に影響を与える可能性があります。 一酸化窒素レベルの低下は、低酸素非小細胞肺癌の放射線感受性を高めます。 したがって、低線量放射線に応答する細胞経路の特定と化学増強への寄与は非常に重要です。これは、治療反応のより良い測定を提供し、メカニズムに基づく臨床試験の合理的な設計に貢献するためです。

有望な前臨床データに基づいて、標準的な化学療法に加えて LDFRT を使用して、さまざまな種類の癌で臨床研究が実施されています。 ケンタッキー大学の研究者らは、局所進行頭頸部がん患者にカルボプラチンとパクリタキセルをそれぞれ 0.8 Gy ずつ 4 回照射した経験を発表しました。 彼らは、化学療法単独で予想されるものと同様の毒性を観察し、LDFRT の追加は「非常によく許容される」と結論付けました。 さらに、彼らは優れた応答率を報告しました。 レギンら。切除不能な膵臓/小腸がん患者を対象に、低線量腹部放射線療法（0.6 Gy 対 0.7 Gy 分割、合計 8 分割）とゲムシタビン 1,250 mg/m2 の第 I 相試験を実施しました。 著者らは、0.6 Gy 分割を使用した腹部 LDFRT は、フルドーズのゲムシタビンと同時に投与された場合、忍容性が良好であると結論付けました。 このレジメンを使用した多施設第 II 相試験では、全生存期間の改善における併用レジメンの有効性の改善が示唆されました。 登録された患者の 61% が少なくとも安定した疾患を経験し、この予後不良集団の生存期間の中央値は 13 か月でした。 さらに重要なことに、LDFRT では高用量のゲムシタビンから予想される以外の追加の毒性は観察されませんでした (私信、原稿準備中)。 最近では、Wrenn 等。は、最適に減量されたステージ III/IV の子宮内膜がん患者における低用量の全腹部 RT とフル用量のシスプラチンの併用の忍容性を示した。

現在、局所進行 IHC に対する gem-cis と RT の併用の有効性を、疾患の反応または術後の肝内疾患の再発に関して評価している前向き研究はありません。 進行した線維症および肝内胆道硬化症の発症により、事前に全線量の外照射を行うことは、肝切除の禁忌として認められている。 ただし、肝部分切除後の転帰に対する術前 LDFRT の影響を評価した研究はありません。 先行する放射線塞栓術後の安全な肝切除の症例報告は、LDFRT が術後転帰に悪影響を及ぼさない可能性があることを示唆している。 肝臓全体および門脈リンパ節流域への LDFRT は、腫瘍に対する治療と比較して有利です。前者は、部分肝切除後の疾患再発および化学療法後の進行の最も一般的な部位を表す潜在性疾患を治療するためです。

gem-cis を局所進行性および/または転移性胆管癌の標準治療として確立した ABC 試験のデータに基づいて、この第 II 相試験の主な目標は、LDFRT を化学増強剤として併用することの安全性と有効性を調べることです。大量形成 IHC のための同時 gem-cis。

極めて重要な進行性胆道がん (ABC) 試験では、ゲムシタビン-シスプラチン (gem-cis) 併用療法が、局所進行および/または転移性 IHC 患者の標準治療として確立されました。 大多数の患者は、治療後に最初の疾患の安定化を経験します（例： 病勢安定、部分奏効、または完全奏効) 部分奏効または完全奏効は、約 20% の患者でのみ発生します。 抗生物質を含む、または含まない他の化学療法を含む小規模な試験では、同様の結果が報告されています。 さらに、疾患の安定化は短命であり、無増悪生存期間の中央値はわずか 68 か月です。 したがって、局所進行性疾患に対するより効果的な肝臓指向療法が差し迫って必要とされています。