Niskodawkowa radioterapia całej wątroby z gemcytabiną i cisplatyną w IHC

Intrahepatic cholangiocarcinoma (IHC) to nowotwory z patologicznymi cechami różnicowania dróg żółciowych, które wywodzą się z wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych i/lub transdyferencjacji hepatocytów. IHC jest drugim co do częstości występowania pierwotnym rakiem wątroby, a wskaźniki jego zachorowalności i śmiertelności rosną zarówno na świecie, jak iw Stanach Zjednoczonych. Około 80% IHC na półkuli zachodniej to typy tworzące masę. Choroba wątroby stanowi główną przeszkodę dla długoterminowego przeżycia wśród pacjentów z IHC. Podczas gdy częściowa hepatektomia daje jedyną nadzieję na wyleczenie, mniej niż 30% IHC nadaje się do resekcji przy początkowej prezentacji.2 Większość pacjentów ma miejscowo zaawansowaną chorobę (np. guzy wieloogniskowe, duża inwazja naczyń, miejscowa inwazja otaczających narządów i/lub przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych). Każdy z tych czynników zapowiada słabe 5-letnie przeżycie (~20%) po chirurgicznym wytępieniu i dlatego większość chirurgów w obecnej epoce uważa chorobę za nieoperacyjną. Ponadto wątroba jest najczęstszym miejscem nawrotu choroby po resekcji IHC, ponieważ 60-80% pierwotnego nawrotu choroby występuje w pozostałościach wątroby.

Opublikowane wskaźniki odpowiedzi na przedoperacyjną lub ostateczną radioterapię (RT) raka dróg żółciowych wydają się być stosunkowo wysokie. Na przykład odsetek całkowitych odpowiedzi wynoszący 48% został ostatnio zgłoszony u pacjentów z rakiem dróg żółciowych okołownękowych, którzy otrzymali przedoperacyjną chemioradioterapię, a następnie przeszczepiono wątrobę. Co więcej, małe serie wykazały lepszy czas przeżycia wolny od progresji i całkowity czas przeżycia w połączeniu RT z wiązką zewnętrzną i chemioterapią w porównaniu z wynikami samej chemioterapii w wielu nieoperacyjnych nowotworach wątroby, w tym IHC, przerzutach raka jelita grubego do wątroby i raku wątrobowokomórkowym. Na przykład dodanie RT z wiązki zewnętrznej do chemioterapii cisplatyną wiązało się z przedłużonym czasem przeżycia bez progresji (mediana 4,3 vs. 1,9 miesiąca, p=0,001) i całkowitym (mediana 9,3 vs. 6,2 miesiąca, p=0,048) w porównaniu z samą cisplatyną wśród 92 wszystkich pacjentów z nieoperacyjnym IHC. Tradycyjne poglądy w biologii radiacyjnej guzów sugerowały, że do pokonania początkowego ramienia krzywej przeżycia komórki potrzebne były dawki co najmniej 1,2 Gy. W praktyce za standardową dawkę na frakcję uważa się 0,015-0,022 Gy na frakcję, chociaż zdecydowana większość pacjentów jest leczona frakcjami 1,8 Gy lub 2 Gy.

Dane laboratoryjne i kliniczne sugerują, że nowy paradygmat wykorzystujący LDFRT jako chemopotentator może pozwolić na terapię lekami w pełnej dawce z poprawioną skutecznością bez zwiększania toksyczności leczenia ogólnoustrojowego. Ten efekt chemopotentujący jest możliwy dzięki zjawisku znanemu jako nadwrażliwość na promieniowanie (HRS), dzięki któremu zabijanie komórek nowotworowych jest skuteczniejsze niż można by przewidzieć przy zastosowaniu dawek na frakcję poniżej 1 Gy. Po tym następuje zmiana nachylenia odpowiedzi przeżywalności wraz ze wzrostem dawek na frakcję, co wskazuje na zwiększoną oporność na promieniowanie (IRR). To zjawisko HRS zostało po raz pierwszy opisane przez Joinera i współpracowników z Gray Laboratory w 1986 roku i od tego czasu zostało dobrze opisane przez wiele innych laboratoriów. Zostało to również udokumentowane w warunkach klinicznych; w badaniu Harneya i wsp. pacjenci z parzystymi przerzutami skórnymi mięsaka i czerniaka mieli dłuższy czas do ponownego wzrostu guza po LDFRT niż po konwencjonalnej radioterapii. Badania in vitro wykazały związek między HRS/IRR a unikaniem punktu kontrolnego wczesnego cyklu komórkowego G2/M. W jednym badaniu stwierdzono przesadne odpowiedzi HRS / IRR dla wzbogaconych populacji komórek fazy G2, co wskazuje, że mechanizm prawdopodobnie obejmował zdarzenia w fazie G2 cyklu komórkowego. Opisano dwa punkty kontrolne G2, a niedawno odkryty „wczesny” punkt kontrolny jest szybko aktywowany po ekspozycji na promieniowanie. Uważa się, że zapobiega postępowi cyklu komórkowego przez G2 komórek z nienaprawionym uszkodzeniem DNA wywołanym promieniowaniem. Kaskada sygnalizacyjna regulująca wczesny punkt kontrolny G2/M jest inicjowana przez aktywność ATM. Joiner i współpracownicy wykazali, że hamowanie ChK1 i Chk2, dwóch białek integralnych z przejściem G2/M, może wpływać na odpowiedź cyklu komórkowego na promieniowanie o niskiej dawce. Uważa się, że niezdolność komórki do naprawy uszkodzeń DNA w komórkach fazy G2 prowadzi do zwiększonej apoptozy. Niemniej jednak hamowanie ChK1 i ChK2 prowadzi również do IRR przy dawkach promieniowania > 0,2 Gy. Jest to zgodne z doniesieniami wskazującymi, że niskie dawki promieniowania mogą stymulować naprawę uszkodzeń DNA. Co ciekawe, promieniowanie o niskiej dawce może również stymulować zdolność antyoksydacyjną, apoptozę i indukcję odpowiedzi immunologicznych, co łącznie może zapewnić skuteczną miejscową kontrolę guza. Ponadto niedotlenienie i poziomy tlenku azotu mogą również wpływać na wrażliwość komórek na promieniowanie. Zmniejszenie poziomu tlenku azotu zwiększa wrażliwość na promieniowanie niedotlenionego niedrobnokomórkowego raka płuca. Dlatego identyfikacja szlaków komórkowych, które reagują na promieniowanie o niskiej dawce i ich wkład w chemopotentację, jest bardzo istotna, ponieważ zapewni lepszy pomiar odpowiedzi terapeutycznej i przyczyni się do racjonalnego projektowania badań klinicznych opartych na mechanizmach.

W oparciu o obiecujące dane przedkliniczne przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem LDFRT jako dodatku do standardowej chemioterapii w różnych typach nowotworów. Badacze z University of Kentucky opublikowali swoje doświadczenia z zastosowaniem karboplatyny i paklitakselu z 4 frakcjami po 0,8 Gy każda u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi. Zaobserwowali toksyczność podobną do tej oczekiwanej w przypadku samej chemioterapii i doszli do wniosku, że dodanie LDFRT było „wyjątkowo dobrze tolerowane”. Ponadto odnotowali doskonałe wskaźniki odpowiedzi. Regine i in. przeprowadzili badanie fazy I niskodawkowej RT jamy brzusznej (frakcje 0,6 vs. 0,7 Gy, łącznie 8 frakcji) i gemcytabiny 1250 mg/m2 wśród pacjentów z nieoperacyjnym rakiem trzustki/jelita cienkiego. Autorzy doszli do wniosku, że brzuszna LDFRT przy użyciu frakcji 0,6 Gy była dobrze tolerowana, gdy była podawana jednocześnie z pełną dawką gemcytabiny. Wieloinstytucjonalne badanie fazy II z zastosowaniem tego schematu sugerowało lepszą skuteczność połączonego schematu w poprawie całkowitego przeżycia. Sześćdziesiąt jeden procent włączonych pacjentów doświadczyło co najmniej stabilnej choroby, a mediana przeżycia w tej populacji o złym rokowaniu wyniosła 13 miesięcy. Co ważniejsze, nie zaobserwowano żadnej dodatkowej toksyczności LDFRT innej niż oczekiwana po dużej dawce gemcytabiny (komunikat osobisty, rękopis w przygotowaniu). Niedawno Wrenn i in. wykazali tolerancję jednoczesnej niskodawkowej RT całej jamy brzusznej i pełnej dawki cisplatyny u pacjentek z rakiem endometrium w stopniu III/IV optymalnie zmniejszonym.

Obecnie nie ma prospektywnych badań oceniających skuteczność jednoczesnego gem-cis i RT w przypadku miejscowo zaawansowanego IHC w odniesieniu do odpowiedzi choroby lub nawrotu choroby wewnątrzwątrobowej po operacji. Wcześniejsza pełnodawkowa RT z wiązki zewnętrznej jest akceptowanym przeciwwskazaniem do resekcji wątroby z powodu rozwoju zaawansowanego włóknienia i wewnątrzwątrobowego stwardnienia żółciowego. Jednak żadne badania nie oceniały wpływu przedoperacyjnej LDFRT na wyniki po częściowej hepatektomii. Opisy przypadków bezpiecznej resekcji wątroby po poprzedzającej ją radioembolizacji sugerują, że LDFRT może nie wpływać niekorzystnie na wyniki pooperacyjne. LDFRT obejmująca całą wątrobę i basen węzłów chłonnych wrotnych jest korzystna w porównaniu z terapią ukierunkowaną na nowotwór, ponieważ ta pierwsza leczy utajoną chorobę stanowiącą najczęstsze miejsce nawrotu choroby po częściowej hepatektomii i progresji po chemioterapii.

W oparciu o dane z badania ABC ustanawiającego gem-cis jako standard leczenia miejscowo zaawansowanego i/lub przerzutowego raka dróg żółciowych, głównym celem tego badania II fazy jest zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności kombinacji LDFRT jako chemopotencjatora i jednoczesne gem-cis dla IHC tworzącego masę.

Kluczowe badanie Advanced Żółciowe Tract Cancer (ABC) ustaliło terapię skojarzoną gemcytabiną i cisplatyną (gem-cis) jako standard opieki nad pacjentami z IHC miejscowo zaawansowanym i/lub z przerzutami. Podczas gdy większość pacjentów po terapii doświadcza początkowej stabilizacji choroby (np. stabilizacja choroby, częściowa odpowiedź lub całkowita odpowiedź) częściowa lub całkowita odpowiedź występuje tylko u około 20% pacjentów. Mniejsze próby obejmujące inne chemioterapeutyki z lub bez środków antybiologicznych donoszą o podobnych wynikach. Co więcej, stabilizacja choroby jest krótkotrwała, a mediana przeżycia wolnego od progresji wynosi zaledwie sześć-osiem miesięcy. Tak więc, istnieje pilna potrzeba skuteczniejszej ukierunkowanej na wątrobę terapii miejscowo zaawansowanej choroby.