Radioterapia de dosis baja para todo el hígado con gemcitabina y cisplatino en IHC

El colangiocarcinoma intrahepático (IHC) son cánceres con características patológicas de diferenciación del tracto biliar que surgen de los conductos biliares intrahepáticos y/o transdiferenciación de hepatocitos. IHC es el segundo cáncer de hígado primario más común y sus tasas de incidencia y mortalidad están aumentando tanto en todo el mundo como en los Estados Unidos. Aproximadamente el 80% de la IHC en el hemisferio occidental es del tipo de formación de masa. La enfermedad hepática representa el principal obstáculo para la supervivencia a largo plazo entre los pacientes con IHQ. Si bien la hepatectomía parcial ofrece la única esperanza de curación, menos del 30 % de los IHQ son resecables en la presentación inicial.2 La mayoría de los pacientes tienen enfermedad localmente avanzada (p. tumores multifocales, invasión vascular importante, invasión local de órganos circundantes y/o metástasis en ganglios linfáticos regionales). Cada uno de estos factores presagia una supervivencia deficiente a cinco años (~20 %) después de la extirpación quirúrgica y, por lo tanto, la mayoría de los cirujanos en la era actual los considera una enfermedad irresecable. Además, el hígado es el sitio más común de recurrencia de la enfermedad después de la resección de IHC, ya que el 60-80% de la recurrencia inicial de la enfermedad ocurre en el hígado remanente.

Las tasas de respuesta publicadas a la radioterapia (RT) preoperatoria o definitiva para el colangiocarcinoma parecen ser relativamente altas. Por ejemplo, recientemente se informó una proporción de respuesta completa del 48 % en pacientes con colangiocarcinoma perihiliar que recibieron quimiorradiación preoperatoria seguida de trasplante de hígado. Además, series pequeñas han demostrado una supervivencia general y libre de progresión superior con la combinación de RT de haz externo y quimioterapia en comparación con la derivada de la quimioterapia sola para muchas neoplasias malignas hepáticas irresecables, incluida la IHC, las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal y el carcinoma hepatocelular. Por ejemplo, la adición de RT de haz externo a la quimioterapia con cisplatino se asoció con una supervivencia libre de progresión prolongada (mediana de 4,3 frente a 1,9 meses, p=0,001) y general (mediana de 9,3 frente a 6,2 meses, p=0,048) en comparación con el cisplatino solo entre 92 total de pacientes con IHQ irresecable. Los pensamientos tradicionales en la biología de la radiación de los tumores sugerían que se requerían dosis de al menos 1,2 Gy para superar el hombro inicial de la curva de supervivencia celular. En la práctica, la dosis estándar por fracción se considera de 0,015 a 0,022 Gy por fracción, aunque la gran mayoría de los pacientes son tratados con fracciones de 1,8 Gy o 2 Gy.

Los datos clínicos y de laboratorio sugieren que un nuevo paradigma que utiliza LDFRT como quimiopotenciador puede permitir una terapia farmacológica de dosis completa con una eficacia mejorada sin aumentar la toxicidad del tratamiento sistémico. Este efecto quimiopotenciador es posible a través de un fenómeno conocido como hipersensibilidad a la radiación (HRS, por sus siglas en inglés) por el cual hay una destrucción de células tumorales más efectiva de lo que se podría predecir cuando se usan dosis por fracción por debajo de 1 Gy. A esto le sigue un cambio en la pendiente de la respuesta de supervivencia con dosis crecientes por fracción, lo que indica un aumento de la radiorresistencia (IRR). Este fenómeno HRS fue descrito por primera vez por Joiner y sus colegas en el Laboratorio Grey en 1986 y desde entonces ha sido bien descrito por varios otros laboratorios. También se ha documentado en el ámbito clínico; en un estudio realizado por Harney et al., los pacientes con metástasis cutáneas pareadas de sarcoma y melanoma tuvieron más tiempo para que el tumor volviera a crecer después de la LDFRT que con la radiación convencional. Los estudios in vitro han establecido un vínculo entre HRS/IRR y la evasión del punto de control del ciclo celular temprano G2/M. Se encontraron respuestas HRS/IRR exageradas para poblaciones enriquecidas de células en fase G2 en un estudio, lo que indica que el mecanismo probablemente involucró eventos en la fase G2 del ciclo celular. Se han descrito dos puntos de control G2, y el punto de control "temprano" descubierto más recientemente se activa rápidamente después de la exposición a la radiación. Se cree que previene la progresión del ciclo celular a través de G2 de células con daño de ADN inducido por radiación no reparado. La cascada de señalización que regula el primer punto de control G2/M se inicia a través de la actividad del cajero automático. Joiner y sus colegas han demostrado que la inhibición de ChK1 y Chk2, dos proteínas integrales de la transición G2/M, pueden influir en la respuesta del ciclo celular a la radiación en dosis bajas. Se cree que la incapacidad de la célula para reparar el daño del ADN en las células en fase G2 conduce a un aumento de la apoptosis. No obstante, la inhibición de ChK1 y ChK2 también conduce a IRR a dosis de radiación > 0,2 Gy. Esto es consistente con los informes que indican que las dosis bajas de radiación pueden estimular la reparación del daño en el ADN. Curiosamente, la radiación en dosis bajas también puede estimular la capacidad antioxidante, la apoptosis y la inducción de respuestas inmunitarias, que en conjunto pueden proporcionar un control local eficaz del tumor. Además, la hipoxia y los niveles de óxido nítrico también pueden afectar la sensibilidad de las células a la radiación. La reducción del nivel de óxido nítrico aumenta la radiosensibilidad del cáncer de pulmón de células no pequeñas hipóxico. Por lo tanto, la identificación de vías celulares que respondan a dosis bajas de radiación y su contribución a la quimiopotenciación es muy importante porque proporcionará una mejor medición de la respuesta terapéutica y contribuirá al diseño racional de ensayos clínicos basados ​​en mecanismos.

Sobre la base de datos preclínicos prometedores, se han realizado estudios clínicos en una variedad de tipos de cáncer con LDFRT además de la quimioterapia estándar. Investigadores de la Universidad de Kentucky publicaron su experiencia usando carboplatino y paclitaxel con 4 fracciones de 0,8 Gy cada una en pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado. Observaron toxicidades similares a las esperadas de la quimioterapia sola y concluyeron que la adición de LDFRT fue "extremadamente bien tolerada". Además, reportaron excelentes tasas de respuesta. Regine et al. llevó a cabo un ensayo de fase I de dosis bajas de RT abdominal (fracciones de 0,6 frente a 0,7 Gy, un total de 8 fracciones) y gemcitabina 1250 mg/m2 en pacientes con carcinomas de intestino delgado/pancreático irresecables. Los autores concluyeron que la LDFRT abdominal con fracciones de 0,6 Gy se toleró bien cuando se administró al mismo tiempo que la dosis completa de gemcitabina. Un ensayo multiinstitucional de fase II que utilizó este régimen sugirió una mayor eficacia del régimen combinado para mejorar la supervivencia general. El sesenta y uno por ciento de los pacientes inscritos experimentaron al menos una enfermedad estable, y la mediana de supervivencia en esta población de mal pronóstico fue de 13 meses. Más importante aún, no se observó toxicidad adicional con LDFRT distinta a la esperada de la dosis alta de gemcitabina (comunicación personal, manuscrito en preparación). Más recientemente, Wrenn et al. demostró la tolerabilidad de la RT abdominal total de dosis baja concomitante y la dosis completa de cisplatino en pacientes con cáncer de endometrio en estadio III/IV con citorreducción óptima.

Actualmente, no hay estudios prospectivos que evalúen la eficacia de gem-cis y RT concomitantes para la IHC localmente avanzada con respecto a la respuesta de la enfermedad o la recurrencia de la enfermedad intrahepática posoperatoria. La RT previa a dosis completa de haz externo es una contraindicación aceptada para la resección hepática debido al desarrollo de fibrosis avanzada y esclerosis biliar intrahepática. Sin embargo, ningún estudio ha evaluado la influencia de la LDFRT preoperatoria en los resultados después de la hepatectomía parcial. Los informes de casos de resección hepática segura después de una radioembolización previa sugieren que la LDFRT puede no afectar negativamente los resultados posoperatorios. La LDFRT para todo el hígado y la cuenca del ganglio linfático portal es ventajosa en comparación con la terapia dirigida al tumor, ya que la primera trata la enfermedad oculta que representa el sitio más común de recurrencia de la enfermedad después de la hepatectomía parcial y la progresión después de la quimioterapia.

Con base en los datos del ensayo ABC que estableció gem-cis como el estándar de atención para el colangiocarcinoma metastásico o localmente avanzado, el objetivo principal de este estudio de fase II es explorar la seguridad y la eficacia del uso de una combinación de LDFRT como quimiopotenciador y gem-cis concurrentes para IHC de formación de masas.

El estudio pivotal Advanced Biliary Tract Cancer (ABC) estableció la terapia combinada de gemcitabina y cisplatino (gem-cis) como el estándar de atención para pacientes con IHC localmente avanzado y/o metastásico. Si bien la mayoría de los pacientes experimentan una estabilización inicial de la enfermedad después de la terapia (p. enfermedad estable, respuesta parcial o respuesta completa) la respuesta parcial o completa ocurre solo en aproximadamente el 20% de los pacientes. Los ensayos más pequeños que comprenden otros quimioterapéuticos con o sin agentes antibiológicos informan resultados similares. Además, la estabilización de la enfermedad es de corta duración, con una mediana de supervivencia libre de progresión de solo seis u ocho meses. Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de una terapia dirigida al hígado más eficaz para la enfermedad localmente avanzada.