Lavdosis strålebehandling til hele leveren med gemcitabin og cisplatin i IHC

Intrahepatisk kolangiocarcinom (IHC) er cancere med patologiske træk ved galdevejsdifferentiering, som opstår fra intrahepatiske galdegange og/eller transdifferentiering af hepatocytter. IHC er den næstmest almindelige primære leverkræft, og dens forekomst og dødelighed stiger både på verdensplan og i USA. Cirka 80% af IHC på den vestlige halvkugle er den massedannende type. Leversygdom repræsenterer den største hindring for langsigtet overlevelse blandt patienter med IHC. Mens delvis hepatektomi tilbyder det eneste håb om helbredelse, er mindre end 30 % af IHC resekterbare ved den første præsentation.2 De fleste patienter har lokalt fremskreden sygdom (f. multifokale tumorer, større vaskulær invasion, lokal invasion af omgivende organer og/eller regional lymfeknudemetastase). Hver af disse faktorer varsler dårlig 5-års overlevelse (~20 %) efter kirurgisk eksstirpation og betragtes derfor som uoperabel sygdom af de fleste kirurger i den nuværende æra. Ydermere er leveren det mest almindelige sted for sygdomstilbagefald efter resektion af IHC, da 60-80 % af det initiale sygdomstilbagefald forekommer i leverresten.

Publicerede responsrater på præoperativ eller definitiv strålebehandling (RT) for kolangiocarcinom ser ud til at være relativt høje. For eksempel blev en fuldstændig responsandel på 48% for nylig rapporteret for perihilære cholangiocarcinompatienter, som modtog præoperativ kemoradiation efterfulgt af levertransplantation. Desuden har små serier vist overlegen progressionsfri og samlet overlevelse med kombinationen af ​​ekstern stråle RT og kemoterapi sammenlignet med den, der er afledt af kemoterapi alene for mange ikke-operable levermaligniteter, herunder IHC, kolorektal cancer levermetastaser og hepatocellulært karcinom. For eksempel var tilføjelse af ekstern stråle-RT til cisplatin-kemoterapi forbundet med forlænget progressionsfri (median 4,3 vs. 1,9 måneder, p=0,001) og samlet (median 9,3 vs. 6,2 måneder, p=0,048) overlevelse sammenlignet med cisplatin alene blandt 92 samlede patienter med inoperabel IHC. Traditionelle tanker inden for strålingsbiologi af tumorer antydede, at doser på mindst 1,2 Gy var nødvendige for at overvinde den indledende skulder af celleoverlevelseskurven. I praksis anses standarddosis pr. fraktion for at være 0,015-0,022 Gy pr. fraktion selvom langt de fleste patienter behandles med enten 1,8 Gy eller 2 Gy fraktioner.

Laboratoriedata og kliniske data tyder på, at et nyt paradigme, der anvender LDFRT som en kemopotentiator, kan tillade fulddosis lægemiddelbehandling med forbedret effektivitet uden at øge toksiciteten af ​​den systemiske behandling. Denne kemopotentierende effekt er mulig gennem et fænomen kendt som hyper-strålingsfølsomhed (HRS), hvorved der er mere effektiv tumorcelledrab, end der ville blive forudsagt, når der anvendes doser pr. fraktion under 1 Gy. Dette efterfølges af en ændring i hældningen af ​​overlevelsesresponsen med stigende doser pr. fraktion, hvilket indikerer øget radioresistens (IRR). Dette HRS-fænomen blev første gang beskrevet af Joiner og kolleger i Grey Laboratory i 1986 og er siden blevet godt beskrevet af en række andre laboratorier. Det er også blevet dokumenteret i det kliniske miljø; i en undersøgelse af Harney et al. havde patienter med parrede kutane metastaser fra sarkom og melanom længere tid til tumorgenvækst efter LDFRT end med konventionel stråling. In vitro undersøgelser har etableret en sammenhæng mellem HRS/IRR og unddragelse af det tidlige G2/M cellecyklus checkpoint. Overdrevne HRS/IRR-responser blev fundet for berigede populationer af G2-faseceller i en undersøgelse, hvilket indikerer, at mekanismen sandsynligvis involverede hændelser i G2-fasen af ​​cellecyklussen. To G2-kontrolpunkter er blevet beskrevet, og det nyere opdagede "tidlige" kontrolpunkt aktiveres hurtigt efter strålingseksponering. Det menes at forhindre cellecyklusprogression gennem G2 af celler med ikke-repareret strålingsinduceret DNA-skade. Signaleringskaskaden, der regulerer det tidlige G2/M-kontrolpunkt, initieres gennem ATM-aktivitet. Joiner og kolleger har vist, at hæmning af ChK1 og Chk2, to proteiner, der er integreret i G2/M-overgangen, kan påvirke cellecyklusresponset på lavdosisstråling. Det menes, at cellens manglende evne til at reparere DNA-skader i G2-faseceller fører til øget apoptose. Ikke desto mindre fører hæmning af ChK1 og ChK2 også til IRR ved strålingsdoser > 0,2 Gy. Dette er i overensstemmelse med rapporter, der indikerer, at lavdosisstråling kan stimulere reparation af DNA-skader. Interessant nok kan lavdosisstråling også stimulere antioxidantkapacitet, apoptose og induktion af immunresponser, som tilsammen kan give effektiv lokal tumorkontrol. Derudover kan niveauer af hypoxi og nitrogenoxid også påvirke cellernes følsomhed over for stråling. Reduktion af nitrogenoxidniveau øger radiosensitiviteten af ​​hypoxisk ikke-småcellet lungecancer. Derfor er identifikation af cellulære veje, der reagerer på lavdosisstråling, og deres bidrag til kemopotentiering, meget signifikant, fordi dette vil give en bedre måling af det terapeutiske respons og bidrage til det rationelle design af mekanismebaserede kliniske forsøg.

Baseret på lovende prækliniske data er kliniske undersøgelser blevet udført i en række forskellige cancertyper med LDFRT ud over standard kemoterapi. Efterforskere ved University of Kentucky offentliggjorde deres erfaringer med at bruge carboplatin og paclitaxel med 4 fraktioner af hver 0,8 Gy hos lokalt fremskredne hoved- og halskræftpatienter. De observerede toksiciteter svarende til dem, der forventedes fra kemoterapi alene og konkluderede, at tilsætningen af ​​LDFRT var "ekstremt godt tolereret." Desuden rapporterede de fremragende svarprocenter. Regine et al. gennemførte et fase I-forsøg med lavdosis abdominal RT (0,6 vs. 0,7 Gy-fraktioner, i alt 8 fraktioner) og gemcitabin 1.250 mg/m2 blandt patienter med ikke-operable pancreas-/tyndtarmscarcinomer. Forfatterne konkluderede, at abdominal LDFRT under anvendelse af 0,6 Gy fraktioner var veltolereret, når det blev givet samtidig med fulddosis gemcitabin. Et multi-institutionelt fase II-forsøg, der brugte dette regime, antydede forbedret effektivitet af det kombinerede regime til at forbedre den samlede overlevelse. 61 procent af de tilmeldte patienter oplevede mindst stabil sygdom, og median overlevelse i denne population med dårlig prognose var 13 måneder. Endnu vigtigere blev der ikke observeret nogen yderligere toksicitet med LDFRT ud over den, der forventes fra den høje dosis gemcitabin (personlig kommunikation, manuskript under forberedelse). For nylig har Wrenn et al. påvist tolerabilitet af samtidig lavdosis helabdominal RT og fulddosis cisplatin hos optimalt debulkerede stadium III/IV endometriecancerpatienter.

I øjeblikket er der ingen prospektive undersøgelser, der evaluerer effektiviteten af ​​samtidig gem-cis og RT for lokalt fremskreden IHC vedrørende sygdomsrespons eller postoperativt intrahepatisk sygdomstilbagefald. Forudgående fulddosis ekstern stråle RT er en accepteret kontraindikation for leverresektion på grund af udvikling af fremskreden fibrose og intrahepatisk biliær sklerose. Imidlertid har ingen undersøgelser evalueret indflydelsen af ​​præoperativ LDFRT på resultater efter delvis hepatektomi. Caserapporter om sikker leverresektion efter forudgående radioembolisering tyder på, at LDFRT muligvis ikke påvirker postoperative resultater negativt. LDFRT til hele leveren og portallymfeknudebassinet er fordelagtig sammenlignet med tumorstyret terapi, da førstnævnte behandler okkult sygdom, der repræsenterer det mest almindelige sted for tilbagefald af sygdommen efter delvis hepatektomi og progression efter kemoterapi.

Baseret på data fra ABC-studiet, der etablerer gem-cis som standard for behandling af lokalt fremskreden og/eller metastatisk kolangiocarcinom, er det primære mål med denne fase II undersøgelse at udforske sikkerheden og effektiviteten af ​​at bruge en kombination af LDFRT som en kemopotentiator og samtidig gem-cis til massedannende IHC.

Det pivotale Advanced Biliary Tract Cancer (ABC)-forsøg etablerede kombinationsbehandling med gemcitabin-cisplatin (gem-cis) som standardbehandling for patienter med lokalt fremskreden og/eller metastatisk IHC. Mens størstedelen af ​​patienter oplever initial sygdomsstabilisering efter behandling (f. stabil sygdom, delvis respons eller fuldstændig respons) delvis eller fuldstændig respons forekommer kun hos ca. 20 % af patienterne. Mindre forsøg, der omfatter andre kemoterapeutika med eller uden anti-biologiske midler, rapporterer lignende resultater. Desuden er sygdomsstabilisering kortvarig med median progressionsfri overlevelse på kun seks-otte måneder. Der er således et presserende behov for mere effektiv leverrettet terapi for lokalt fremskreden sygdom.