Lavdose strålebehandling til hele leveren med gemcitabin og cisplatin i IHC

Intrahepatisk kolangiokarsinom (IHC) er kreft med patologiske trekk ved galleveisdifferensiering som oppstår fra intrahepatiske galleganger og/eller transdifferensiering av hepatocytter. IHC er den nest vanligste primære leverkreften og dens forekomst og dødelighet øker både over hele verden og i USA. Omtrent 80 % av IHC på den vestlige halvkule er den massedannende typen. Leversykdom representerer den største hindringen for langsiktig overlevelse blant pasienter med IHC. Mens delvis hepatektomi gir det eneste håpet om kur, er mindre enn 30 % av IHC resekterbare ved første presentasjon.2 De fleste pasienter har lokalt avansert sykdom (f. multifokale svulster, større vaskulær invasjon, lokal invasjon av omkringliggende organer og/eller regional lymfeknutemetastase). Hver av disse faktorene varsler dårlig 5-års overlevelse (~20%) etter kirurgisk eksstirpasjon og anses derfor som uopererbar sykdom av de fleste kirurger i den nåværende æra. Leveren er dessuten det vanligste stedet for sykdomsresidiv etter reseksjon av IHC, da 60-80 % av initial sykdomsresidiv skjer i leverresten.

Publiserte responsrater på preoperativ eller definitiv strålebehandling (RT) for kolangiokarsinom ser ut til å være relativt høy. For eksempel ble en fullstendig responsandel på 48 % nylig rapportert for perihilære kolangiokarsinompasienter som fikk preoperativ kjemoradiasjon etterfulgt av levertransplantasjon. Dessuten har små serier vist overlegen progresjonsfri og total overlevelse med kombinasjonen av ekstern stråle RT og kjemoterapi sammenlignet med den som er avledet fra kjemoterapi alene for mange ikke-operable levermaligniteter, inkludert IHC, kolorektal kreft levermetastaser og hepatocellulært karsinom. For eksempel var tillegg av ekstern stråle RT til cisplatin kjemoterapi assosiert med forlenget progresjonsfri (median 4,3 vs. 1,9 måneder, p=0,001) og total (median 9,3 vs. 6,2 måneder, p=0,048) overlevelse sammenlignet med cisplatin alene blant 92 totalt pasienter med ikke-opererbar IHC. Tradisjonelle tanker innen strålingsbiologi av svulster antydet at doser på minst 1,2 Gy var nødvendig for å overvinne den første skulderen til celleoverlevelseskurven. I praksis anses standarddosen per fraksjon å være 0,015-0,022 Gy per fraksjon selv om de aller fleste pasienter behandles med enten 1,8 Gy eller 2 Gy fraksjoner.

Laboratoriedata og kliniske data tyder på at et nytt paradigme ved bruk av LDFRT som en kjemopotentiator kan tillate fulldose medikamentterapi med forbedret effekt uten å øke toksisiteten til den systemiske behandlingen. Denne kjemopotenserende effekten er mulig gjennom et fenomen kjent som hyper-strålingssensitivitet (HRS) som gjør at det er mer effektivt tumorcelledrap enn det som ville bli forutsagt ved bruk av doser per fraksjon under 1 Gy. Dette følges av en endring i helning av overlevelsesresponsen med økende doser per fraksjon, noe som indikerer økt radioresistens (IRR). Dette HRS-fenomenet ble først beskrevet av Joiner og kolleger i Grey Laboratory i 1986 og har siden blitt godt beskrevet av en rekke andre laboratorier. Det har også blitt dokumentert i kliniske omgivelser; i en studie av Harney et al., hadde pasienter med parede kutane metastaser fra sarkom og melanom lengre tid til tumorgjenvekst etter LDFRT enn med konvensjonell stråling. In vitro-studier har etablert en sammenheng mellom HRS/IRR og unndragelse av tidlig G2/M-cellesykluskontrollpunkt. Overdrevne HRS/IRR-responser ble funnet for berikede populasjoner av G2-faseceller i en studie, noe som indikerer at mekanismen sannsynligvis involverte hendelser i G2-fasen av cellesyklusen. To G2-sjekkpunkter er beskrevet, og det nyere oppdagede "tidlige" sjekkpunktet aktiveres raskt etter strålingseksponering. Det antas å forhindre cellesyklusprogresjon gjennom G2 av celler med ikke-reparert strålingsindusert DNA-skade. Signaleringskaskaden som regulerer det tidlige G2/M-sjekkpunktet initieres gjennom ATM-aktivitet. Joiner og kolleger har vist at hemming av ChK1 og Chk2, to proteiner som er integrert i G2/M-overgangen, kan påvirke cellesyklusresponsen på lavdosestråling. Det antas at cellens manglende evne til å reparere DNA-skade i G2-faseceller fører til økt apoptose. Likevel fører hemming av ChK1 og ChK2 også til IRR ved stråledoser > 0,2 Gy. Dette samsvarer med rapporter som indikerer at lavdosestråling kan stimulere reparasjon av DNA-skader. Interessant nok kan lavdosestråling også stimulere antioksidantkapasitet, apoptose og induksjon av immunresponser, som samlet kan gi effektiv lokal svulstkontroll. I tillegg kan nivåer av hypoksi og nitrogenoksid også påvirke cellenes følsomhet for stråling. Reduksjon av nitrogenoksidnivået øker radiosensitiviteten til hypoksisk ikke-småcellet lungekreft. Derfor er identifiseringen av cellulære veier som reagerer på lavdosestråling og deres bidrag til kjemopotensering svært viktig fordi dette vil gi en bedre måling av den terapeutiske responsen og bidra til rasjonell utforming av mekanismebaserte kliniske studier.

Basert på lovende prekliniske data er det utført kliniske studier i en rekke krefttyper med LDFRT i tillegg til standard kjemoterapi. Etterforskere ved University of Kentucky publiserte sin erfaring med bruk av karboplatin og paklitaksel med 4 fraksjoner på 0,8 Gy hver hos lokalt avanserte hode- og nakkekreftpasienter. De observerte toksisiteter som ligner de som forventes fra kjemoterapi alene, og konkluderte med at tillegg av LDFRT var "ekstremt godt tolerert." Dessuten rapporterte de utmerkede svarprosent. Regine et al. gjennomførte en fase I-studie med lavdose abdominal RT (0,6 vs. 0,7 Gy fraksjoner, totalt 8 fraksjoner) og gemcitabin 1250 mg/m2 blant pasienter med uoperable pankreas/tynntarm karsinomer. Forfatterne konkluderte med at abdominal LDFRT ved bruk av 0,6 Gy fraksjoner ble godt tolerert når det ble gitt samtidig med full dose gemcitabin. En multiinstitusjonell fase II-studie med dette regimet antydet forbedret effekt av det kombinerte regimet for å forbedre total overlevelse. 61 prosent av de registrerte pasientene opplevde minst stabil sykdom, og median overlevelse i denne populasjonen med dårlig prognose var 13 måneder. Enda viktigere, ingen ytterligere toksisitet ble observert med LDFRT annet enn forventet fra den høye dosen gemcitabin (personlig kommunikasjon, manuskript under forberedelse). Mer nylig har Wrenn et al. demonstrert toleranse av samtidig lavdose helabdominal RT og full dose cisplatin hos optimalt debulket stadium III/IV endometriekreftpasienter.

Foreløpig er det ingen prospektive studier som evaluerer effekten av samtidig gem-cis og RT for lokalt avansert IHC angående sykdomsrespons eller gjentakelse av postoperativ intrahepatisk sykdom. Tidligere fulldose ekstern stråle RT er en akseptert kontraindikasjon for leverreseksjon på grunn av utvikling av avansert fibrose og intrahepatisk biliær sklerose. Imidlertid har ingen studier evaluert påvirkningen av preoperativ LDFRT på utfall etter delvis hepatektomi. Kasusrapporter om sikker leverreseksjon etter forutgående radioembolisering antyder at LDFRT kanskje ikke påvirker postoperative utfall negativt. LDFRT til hele leveren og portallymfeknutebassenget er fordelaktig sammenlignet med tumorrettet terapi da førstnevnte behandler okkult sykdom som representerer det vanligste stedet for tilbakefall av sykdom etter delvis hepatektomi og progresjon etter kjemoterapi.

Basert på data fra ABC-studien som etablerte gem-cis som standard for behandling for lokalt avansert og/eller metastatisk kolangiokarsinom, er hovedmålet med denne fase II-studien å utforske sikkerheten og effekten av å bruke en kombinasjon av LDFRT som en kjemopotentiator og samtidig gem-cis for massedannende IHC.

Den pivotale Advanced Biliary Tract Cancer (ABC)-studien etablerte kombinasjonsbehandling med gemcitabin-cisplatin (gem-cis) som standardbehandling for pasienter med lokalt avansert og/eller metastatisk IHC. Mens flertallet av pasientene opplever initial sykdomsstabilisering etter behandling (f. stabil sykdom, delvis respons eller fullstendig respons) delvis eller fullstendig respons forekommer hos bare omtrent 20 % av pasientene. Mindre forsøk som omfatter andre kjemoterapeutika med eller uten anti-biologiske midler rapporterer lignende resultater. Dessuten er sykdomsstabilisering kortvarig med median progresjonsfri overlevelse på bare seks-åtte måneder. Det er derfor et presserende behov for mer effektiv leverrettet terapi for lokalt avansert sykdom.