IHC에서 젬시타빈과 시스플라틴을 사용한 전체 간 저선량 방사선 요법

간내 담관암(IHC)은 간내 담관 및/또는 간세포의 전환분화로부터 발생하는 담도 분화의 병리학적 특징을 갖는 암이다. IHC는 두 번째로 흔한 원발성 간암이며 그 발병률과 사망률은 전 세계적으로 그리고 미국에서 모두 증가하고 있습니다. 서반구에 있는 IHC의 약 80%는 덩어리 형성 유형입니다. 간 질환은 IHC 환자의 장기 생존에 대한 주요 장애물을 나타냅니다. 부분 간절제술이 치료의 유일한 희망을 제공하지만 IHC의 30% 미만이 초기 발현 시 절제 가능합니다.2 대부분의 환자는 국소적으로 진행된 질병(예: 다발성 종양, 주요 혈관 침범, 주변 장기의 국소 침범 및/또는 국소 림프절 전이). 이러한 각 요인은 외과 적 적출술 후 5년 생존율(~20%)이 낮기 때문에 현 시대 대부분의 외과 의사가 절제할 수 없는 질병으로 간주합니다. 또한, 간은 초기 질병 재발의 60-80%가 간 잔재에서 발생하기 때문에 IHC 절제 후 질병 재발의 가장 흔한 부위입니다.

담관암에 대한 수술 전 또는 최종 방사선 요법(RT)에 대한 발표된 반응률은 상대적으로 높은 것으로 보입니다. 예를 들어, 최근 수술 전 화학방사선 요법 후 간 이식을 받은 문주위 담관암 환자의 경우 48%의 완전 반응 비율이 보고되었습니다. 또한 작은 시리즈는 IHC, 결장직장암 간 전이 및 간세포 암종을 포함한 많은 절제 불가능한 간 악성 종양에 대해 화학요법 단독으로 파생된 것과 비교하여 외부 빔 RT와 화학요법의 조합으로 우수한 무진행 및 전체 생존을 입증했습니다. 예를 들어, 시스플라틴 화학요법에 외부 빔 RT를 추가한 것은 92명 중 시스플라틴 단독 요법과 비교하여 연장된 무진행 생존(중간값 4.3 대 1.9개월, p=0.001) 및 전체 생존(중앙값 9.3 대 6.2개월, p=0.048)과 관련이 있었습니다. 절제 불가능한 IHC를 가진 총 환자. 종양의 방사선 생물학에 대한 전통적인 생각은 세포 생존 곡선의 초기 숄더를 극복하기 위해 최소 1.2Gy의 선량이 필요하다고 제안했습니다. 실제로 분획당 표준 투여량은 0.015-0.022로 간주됩니다. 대부분의 환자가 1.8Gy 또는 2Gy 분할로 치료되지만 분할당 Gy.

실험실 및 임상 데이터는 화학 강화제로 LDFRT를 사용하는 새로운 패러다임이 전신 치료의 독성을 추가하지 않고 효능이 개선된 전체 용량 약물 요법을 허용할 수 있음을 시사합니다. 이 화학강화 효과는 1Gy 미만의 분획당 선량을 사용할 때 예측되는 것보다 더 효과적인 종양 세포 사멸이 있는 과방사선 민감도(HRS)로 알려진 현상을 통해 가능합니다. 이것은 증가된 방사선 저항(IRR)을 나타내는 부분당 선량이 증가함에 따라 생존 반응의 기울기 변화가 뒤따릅니다. 이 HRS 현상은 1986년에 그레이 실험실의 Joiner와 동료들에 의해 처음으로 설명되었으며 이후 여러 다른 실험실에서 잘 설명되었습니다. 또한 임상 환경에서 문서화되었습니다. Harney 등의 연구에서 육종과 흑색종의 피부 전이 쌍을 가진 환자는 기존 방사선보다 LDFRT 후 종양 재성장에 더 오랜 시간이 걸렸습니다. 체외 연구는 HRS/IRR과 초기 G2/M 세포 주기 체크포인트의 회피 사이의 연관성을 확립했습니다. 과장된 HRS/IRR 반응이 한 연구에서 G2 단계 세포의 풍부한 집단에 대해 발견되었으며, 이는 메커니즘이 세포 주기의 G2 단계에서 사건과 관련되었을 가능성이 있음을 나타냅니다. 두 개의 G2 체크포인트가 설명되었으며, 최근에 발견된 "초기" 체크포인트는 방사선 노출 후 빠르게 활성화됩니다. 복구되지 않은 방사선 유발 DNA 손상이 있는 세포의 G2를 통한 세포 주기 진행을 방지하는 것으로 여겨집니다. 초기 G2/M 체크포인트를 조절하는 신호 캐스케이드는 ATM 활동을 통해 시작됩니다. Joiner와 동료들은 G2/M 전환에 필수적인 두 단백질인 ChK1과 Chk2의 억제가 저선량 방사선에 대한 세포 주기 반응에 영향을 미칠 수 있음을 보여주었습니다. 세포가 G2-상 세포에서 DNA 손상을 복구하지 못하면 세포자살이 증가하는 것으로 여겨집니다. 그럼에도 불구하고, ChK1 및 ChK2의 억제는 또한 > 0.2 Gy의 방사선량에서 IRR로 이어집니다. 이는 저선량 방사선이 DNA 손상 복구를 자극할 수 있다는 보고와 일치합니다. 흥미롭게도 저선량 방사선은 항산화 능력, 세포사멸 및 면역 반응 유도를 자극할 수 있으며, 이는 총체적으로 효과적인 국소 종양 조절을 제공할 수 있습니다. 또한 저산소증과 산화질소 수치도 방사선에 대한 세포 민감성에 영향을 미칠 수 있습니다. 산화질소 수준의 감소는 저산소성 비소세포 폐암의 방사선 감수성을 향상시킵니다. 따라서 저선량 방사선에 반응하는 세포 경로의 식별과 화학 강화에 대한 기여는 치료 반응의 더 나은 측정을 제공하고 메커니즘 기반 임상 시험의 합리적인 설계에 기여할 것이기 때문에 매우 중요합니다.

유망한 전임상 데이터를 기반으로 표준 화학 요법과 함께 LDFRT를 사용하여 다양한 암 유형에서 임상 연구가 수행되었습니다. 켄터키 대학의 연구자들은 국소적으로 진행된 두경부암 환자에서 각각 0.8Gy의 4분할로 카보플라틴과 파클리탁셀을 사용한 경험을 발표했습니다. 그들은 화학 요법 단독에서 예상되는 것과 유사한 독성을 관찰했으며 LDFRT의 추가가 "매우 잘 견딘다"고 결론지었습니다. 또한 응답률이 우수하다고 보고했습니다. Regineet al. 절제 불가능한 췌장/소장 암종 환자를 대상으로 저용량 복부 RT(0.6 대 0.7 Gy 분할, 총 8 분할) 및 젬시타빈 1,250 mg/m2의 1상 시험을 수행했습니다. 저자는 0.6Gy 분율을 사용하는 복부 LDFRT가 최대 용량의 젬시타빈과 동시에 제공될 때 내약성이 우수하다고 결론지었습니다. 이 요법을 사용하는 다중 기관 2상 시험은 전체 생존율을 개선하는 데 복합 요법의 개선된 효능을 제안했습니다. 등록된 환자의 61%가 적어도 안정적인 질병을 경험했으며 이 불량한 예후 집단의 평균 생존 기간은 13개월이었습니다. 더 중요한 것은 고용량의 젬시타빈에서 예상되는 것 외에 LDFRT에서 추가 독성이 관찰되지 않았다는 것입니다(개인 서신, 원고 준비 중). 보다 최근에 Wrenn et al. 최적으로 축소된 III/IV기 자궁내막암 환자에서 수반되는 저용량 전복부 RT 및 전용량 시스플라틴의 내약성을 입증했습니다.

현재, 질병 반응 또는 수술 후 간내 질환 재발과 관련하여 국소적으로 진행된 IHC에 대해 수반되는 gem-cis 및 RT의 효능을 평가하는 전향적 연구는 없습니다. 사전 전체 선량 외부 빔 RT는 진행된 섬유증 및 간내 담즙 경화증의 발생으로 인해 간 절제술에 허용되는 금기 사항입니다. 그러나 부분 간 절제술 후 결과에 대한 수술 전 LDFRT의 영향을 평가한 연구는 없습니다. 선행 방사선 색전술 후 안전한 간 절제술에 대한 사례 보고서는 LDFRT가 수술 후 결과에 부정적인 영향을 미치지 않을 수 있음을 시사합니다. 전체 간 및 문맥 림프절 유역에 대한 LDFRT는 부분 간 절제술 후 질병 재발 및 화학 요법 후 진행의 가장 일반적인 부위를 나타내는 잠재 질환을 치료하기 때문에 종양 지시 요법에 비해 유리합니다.

gem-cis를 국소 진행성 및/또는 전이성 담관암에 대한 치료 표준으로 설정한 ABC 시험의 데이터를 기반으로 하는 이 2상 연구의 주요 목표는 LDFRT를 화학강화제 및 대량 형성 IHC를 위한 동시 gem-cis.

중추적인 진행성 담도암(ABC) 시험은 국소 진행성 및/또는 전이성 IHC 환자를 위한 치료의 표준으로 젬시타빈-시스플라틴(gem-cis) 조합 요법을 확립했습니다. 대부분의 환자는 치료 후 초기 질병 안정화를 경험하지만(예: 안정 질환, 부분 반응 또는 완전 반응) 부분 또는 완전 반응은 환자의 약 20%에서만 발생합니다. 항생물제를 포함하거나 포함하지 않는 다른 화학요법제를 포함하는 소규모 임상시험에서도 유사한 결과가 보고됩니다. 더욱이, 질병 안정화는 단지 6-8개월의 중간 무진행 생존으로 수명이 짧습니다. 따라서, 국소적으로 진행된 질환에 대해 보다 효과적인 간 지시 요법이 절실히 필요하다.