Низкодозная лучевая терапия всей печени гемцитабином и цисплатином при ИГХ

Внутрипеченочная холангиокарцинома (ВХК) представляет собой рак с патологическими признаками дифференцировки желчных путей, которые возникают из внутрипеченочных желчных протоков и/или трансдифференцировки гепатоцитов. IHC является вторым наиболее распространенным первичным раком печени, и его заболеваемость и смертность растут как во всем мире, так и в Соединенных Штатах. Примерно 80% ИГХ в Западном полушарии относится к массообразующему типу. Заболевания печени представляют собой основное препятствие для долгосрочной выживаемости среди пациентов с ИГХ. В то время как частичная гепатэктомия дает единственную надежду на излечение, менее 30% ВГХ операбельны при начальных проявлениях.2 Большинство пациентов имеют местно-распространенное заболевание (например, многоочаговые опухоли, крупная сосудистая инвазия, локальная инвазия в окружающие органы и/или метастазы в регионарные лимфатические узлы). Каждый из этих факторов предвещает плохую 5-летнюю выживаемость (~ 20%) после хирургической экстирпации и, таким образом, считается нерезектабельным заболеванием большинством хирургов в нынешнюю эпоху. Кроме того, печень является наиболее частым местом рецидива заболевания после резекции ИГХ, поскольку 60-80% начальных рецидивов заболевания происходит в остатке печени.

Опубликованные данные о частоте ответа на предоперационную или окончательную лучевую терапию (ЛТ) при холангиокарциноме кажутся относительно высокими. Например, недавно сообщалось о полном ответе у 48% пациентов с околокорневой холангиокарциномой, которые прошли предоперационную химиолучевую терапию с последующей трансплантацией печени. Кроме того, небольшие серии продемонстрировали более высокую общую выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость при комбинации внешней лучевой лучевой терапии и химиотерапии по сравнению с выживаемостью, полученной только при химиотерапии, для многих нерезектабельных злокачественных новообразований печени, включая IHC, метастазы колоректального рака в печень и гепатоцеллюлярную карциному. Например, добавление внешней лучевой терапии к химиотерапии цисплатином ассоциировалось с более длительной выживаемостью без прогрессирования (медиана 4,3 против 1,9 месяца, p = 0,001) и общей (медиана 9,3 против 6,2 месяца, p = 0,048) по сравнению с монотерапией цисплатином среди 92 пациентов. всего пациентов с нерезектабельным ВГХ. Традиционные взгляды в радиационной биологии опухолей предполагали, что для преодоления начального плеча кривой выживания клеток необходимы дозы не менее 1,2 Гр. На практике стандартной дозой на фракцию принято считать 0,015-0,022 Гр на фракцию, хотя подавляющее большинство пациентов лечат фракциями по 1,8 Гр или 2 Гр.

Лабораторные и клинические данные свидетельствуют о том, что новая парадигма, использующая LDFRT в качестве химиопотенциатора, может позволить проводить полнодозовую лекарственную терапию с повышенной эффективностью без повышения токсичности системного лечения. Этот химиопотенциирующий эффект возможен благодаря явлению, известному как гиперрадиационная чувствительность (HRS), при котором происходит более эффективное уничтожение опухолевых клеток, чем можно было бы предсказать при использовании доз на фракцию ниже 1 Гр. За этим следует изменение наклона реакции выживания с увеличением доз на фракцию, что указывает на повышенную радиорезистентность (IRR). Этот феномен HRS был впервые описан Джойнером и его коллегами в лаборатории Грея в 1986 году и с тех пор хорошо описан рядом других лабораторий. Это также было задокументировано в клинических условиях; в исследовании, проведенном Harney et al., у пациентов с парными кожными метастазами саркомы и меланомы было больше времени для повторного роста опухоли после LDFRT, чем при обычном облучении. Исследования in vitro установили связь между HRS/IRR и уклонением от ранней контрольной точки G2/M клеточного цикла. Преувеличенные ответы HRS / IRR были обнаружены для обогащенных популяций клеток фазы G2 в одном исследовании, что указывает на то, что механизм, вероятно, связан с событиями в фазе G2 клеточного цикла. Были описаны две контрольные точки G2, и недавно обнаруженная «ранняя» контрольная точка быстро активируется после радиационного облучения. Считается, что он предотвращает прогрессирование клеточного цикла через G2 клеток с нерепарированным радиационно-индуцированным повреждением ДНК. Сигнальный каскад, регулирующий раннюю контрольную точку G2/M, инициируется активностью ATM. Джойнер и его коллеги показали, что ингибирование ChK1 и Chk2, двух белков, являющихся неотъемлемой частью перехода G2/M, может влиять на реакцию клеточного цикла на низкие дозы облучения. Считается, что неспособность клетки восстанавливать повреждение ДНК в клетках G2-фазы приводит к усилению апоптоза. Тем не менее ингибирование ChK1 и ChK2 также приводит к ИР при дозах облучения > 0,2 Гр. Это согласуется с сообщениями о том, что радиация в малых дозах может стимулировать восстановление повреждений ДНК. Интересно, что радиация в малых дозах может также стимулировать антиоксидантную способность, апоптоз и индукцию иммунных реакций, что в совокупности может обеспечить эффективный локальный контроль над опухолью. Кроме того, гипоксия и уровни оксида азота также могут влиять на чувствительность клеток к радиации. Снижение уровня оксида азота повышает радиочувствительность гипоксического немелкоклеточного рака легкого. Таким образом, идентификация клеточных путей, которые реагируют на низкие дозы облучения, и их вклад в химиопотенциацию очень важны, поскольку это обеспечит лучшее измерение терапевтического ответа и будет способствовать рациональному дизайну клинических испытаний на основе механизмов.

Основываясь на многообещающих доклинических данных, клинические исследования проводились при различных типах рака с помощью LDFRT в дополнение к стандартной химиотерапии. Исследователи из Университета Кентукки опубликовали свой опыт применения карбоплатина и паклитаксела в 4 фракциях по 0,8 Гр каждая у пациентов с местнораспространенным раком головы и шеи. Они наблюдали токсичность, подобную ожидаемой от химиотерапии, и пришли к выводу, что добавление LDFRT «чрезвычайно хорошо переносится». Кроме того, они сообщили об отличном уровне ответов. Регин и др. провели исследование фазы I низкодозной абдоминальной ЛТ (фракции 0,6 против 0,7 Гр, всего 8 фракций) и гемцитабина 1250 мг/м2 у пациентов с нерезектабельным раком поджелудочной железы/тонкой кишки. Авторы пришли к выводу, что абдоминальная ЛДФТ с использованием фракций по 0,6 Гр хорошо переносилась при одновременном применении с полной дозой гемцитабина. Многоучрежденческое исследование фазы II с использованием этого режима показало повышенную эффективность комбинированного режима в улучшении общей выживаемости. Шестьдесят один процент зарегистрированных пациентов перенесли, по крайней мере, стабилизацию заболевания, а медиана выживаемости в этой популяции с плохим прогнозом составила 13 месяцев. Что еще более важно, при LDFRT не наблюдалось никакой дополнительной токсичности, кроме ожидаемой от высокой дозы гемцитабина (личное сообщение, рукопись в процессе подготовки). Совсем недавно Wrenn et al. продемонстрировали переносимость сопутствующей ЛТ в низких дозах всей брюшной полости и полной дозы цисплатина у пациентов с раком эндометрия III/IV стадии с оптимально уменьшенным объемом.

В настоящее время нет проспективных исследований, оценивающих эффективность одновременного применения гем-цис и ЛТ при местно-распространенной ИГХ в отношении ответа на заболевание или послеоперационного рецидива внутрипеченочного заболевания. Предварительная дистанционная лучевая терапия полной дозой является признанным противопоказанием к резекции печени из-за развития выраженного фиброза и внутрипеченочного билиарного склероза. Однако ни в одном из исследований не оценивали влияние предоперационной ЛДФРТ на исходы после частичной гепатэктомии. Сообщения о случаях безопасной резекции печени после предшествующей радиоэмболизации позволяют предположить, что LDFRT не может неблагоприятно влиять на послеоперационные результаты. LDFRT на всю печень и бассейн портальных лимфатических узлов имеет преимущество по сравнению с терапией, направленной на опухоль, поскольку первая лечит скрытое заболевание, представляющее собой наиболее распространенную область рецидива заболевания после частичной гепатэктомии и прогрессирования после химиотерапии.

Основываясь на данных исследования ABC, установившего гем-цис в качестве стандарта лечения местно-распространенной и/или метастатической холангиокарциномы, основной целью этого исследования фазы II является изучение безопасности и эффективности использования комбинации LDFRT в качестве химиопотенциатора и одновременный гем-цис для массового формирования IHC.

Ключевое исследование Advanced Biliary Tract Cancer (ABC) установило комбинированную терапию гемцитабин-цисплатин (gem-cis) в качестве стандарта лечения пациентов с местно-распространенной и/или метастатической IHC. В то время как у большинства пациентов наблюдается первоначальная стабилизация заболевания после терапии (например, стабильное заболевание, частичный ответ или полный ответ) частичный или полный ответ наблюдается только примерно у 20% пациентов. Меньшие испытания, включающие другие химиотерапевтические препараты с антибиологическими агентами или без них, показывают аналогичные результаты. Более того, стабилизация заболевания кратковременна, а медиана выживаемости без прогрессирования составляет всего шесть-восемь месяцев. Таким образом, существует острая необходимость в более эффективной терапии местно-распространенного заболевания, направленной на печень.