在 IHC 中使用吉西他滨和顺铂对整个肝脏进行低剂量放射治疗

肝内胆管癌（IHC）是具有胆道分化病理特征的癌症，由肝内胆管和/或肝细胞转分化引起。 IHC 是第二常见的原发性肝癌，其发病率和死亡率在全球和美国都在增加。 西半球大约 80% 的 IHC 是肿块形成型。 肝病是 IHC 患者长期生存的主要障碍。 虽然部分肝切除术提供了治愈的唯一希望，但只有不到 30% 的 IHC 在初次就诊时可以切除。 2 大多数患者患有局部晚期疾病（例如 多灶性肿瘤、大血管侵犯、周围器官局部侵犯和/或区域淋巴结转移）。 这些因素中的每一个都预示着手术摘除后的 5 年生存率 (~20%) 很差，因此被当今时代的大多数外科医生认为是无法切除的疾病。 此外，肝脏是 IHC 切除后最常见的疾病复发部位，因为 60-80% 的初始疾病复发发生在肝脏残余物中。

已发表的胆管癌术前或根治性放射治疗 (RT) 的反应率似乎相对较高。 例如，最近报道接受术前化放疗随后进行肝移植的肺门部胆管癌患者的完全缓解率为 48%。 此外，对于许多无法切除的肝脏恶性肿瘤，包括 IHC、结直肠癌肝转移和肝细胞癌，小型系列研究表明，与单纯化疗相比，联合外照射放疗和化疗可获得更优的无进展生存期和总生存期。 例如，与单独使用顺铂相比，在顺铂化疗中加入外照射放疗可延长无进展生存期（中位数 4.3 对 1.9 个月，p=0.001）和总体（中位数 9.3 对 6.2 个月，p=0.048）生存期无法切除的 IHC 患者总数。 肿瘤放射生物学的传统思想表明，需要至少 1.2 Gy 的剂量才能克服细胞存活曲线的初始肩部。 在实践中，每部分的标准剂量被认为是 0.015-0.022 Gy/分次，尽管绝大多数患者接受 1.8 Gy 或 2 Gy 分次治疗。

实验室和临床数据表明，使用 LDFRT 作为化学增强剂的新范例可能允许全剂量药物治疗提高疗效，而不会增加全身治疗的毒性。 这种化学增强作用可能是通过一种称为超辐射敏感性 (HRS) 的现象实现的，与使用低于 1 Gy 的每分次剂量时所预测的相比，这种现象可更有效地杀死肿瘤细胞。 随后随着每部分剂量的增加，生存反应的斜率发生变化，表明辐射抗性 (IRR) 增加。 这种 HRS 现象首先由 Joiner 及其同事于 1986 年在格雷实验室描述，此后被许多其他实验室很好地描述。 在临床环境中也有记录；在 Harney 等人的一项研究中，患有肉瘤和黑色素瘤成对皮肤转移的患者在 LDFRT 后的肿瘤再生时间比常规放疗长。 体外研究已经建立了 HRS/IRR 与逃避早期 G2/M 细胞周期检查点之间的联系。 在一项研究中，针对富集的 G2 期细胞群发现了夸大的 HRS/IRR 反应，表明该机制可能涉及细胞周期 G2 期的事件。 已经描述了两个 G2 检查点，最近发现的“早期”检查点在辐射暴露后迅速激活。 它被认为可以防止具有未修复的辐射诱导的 DNA 损伤的细胞通过 G2 期的细胞周期进展。 调节早期 G2/M 检查点的信令级联是通过 ATM 活动启动的。 Joiner 及其同事表明，抑制 ChK1 和 Chk2（G2/M 转换不可或缺的两种蛋白质）可以影响细胞周期对低剂量辐射的反应。 据信，细胞无法修复 G2 期细胞中的 DNA 损伤会导致细胞凋亡增加。 尽管如此，抑制 ChK1 和 ChK2 也会导致辐射剂量 > 0.2 Gy 时的 IRR。 这与表明低剂量辐射可以刺激 DNA 损伤修复的报告一致。 有趣的是，低剂量辐射还可以刺激抗氧化能力、细胞凋亡和免疫反应的诱导，这些共同可以提供有效的局部肿瘤控制。 此外，缺氧和一氧化氮水平也会影响细胞对辐射的敏感性。 降低一氧化氮水平可增强缺氧性非小细胞肺癌的放射敏感性。 因此，识别对低剂量辐射有反应的细胞通路及其对化学增强的贡献非常重要，因为这将提供更好的治疗反应测量，并有助于基于机制的临床试验的合理设计。

基于有希望的临床前数据，除了标准化疗外，还对多种癌症类型进行了 LDFRT 临床研究。 肯塔基大学的研究人员发表了他们在局部晚期头颈癌患者中使用卡铂和紫杉醇 4 次每次 0.8 Gy 的经验。 他们观察到的毒性与单独化疗的预期毒性相似，并得出结论认为加用 LDFRT 是“耐受性极佳”。 此外，他们报告了出色的响应率。 Regine 等人。在无法切除的胰腺癌/小肠癌患者中进行了低剂量腹部放疗（0.6 与 0.7 Gy 分次，共 8 个分次）和吉西他滨 1,250 mg/m2 的 I 期试验。 作者得出结论，当与全剂量吉西他滨同时给予时，使用 0.6 Gy 的腹部 LDFRT 具有良好的耐受性。 使用该方案的多机构 II 期试验表明联合方案在改善总体生存方面的疗效有所提高。 61% 的入组患者至少经历了稳定的疾病，并且这一预后不良人群的中位生存期为 13 个月。 更重要的是，除了高剂量吉西他滨预期的毒性外，LDFRT 没有观察到额外的毒性（个人交流，准备中的手稿）。 最近，Wrenn 等人。在最佳减瘤的 III/IV 期子宫内膜癌患者中，证明了伴随低剂量全腹放疗和全剂量顺铂的耐受性。

目前，尚无前瞻性研究评估联合 gem-cis 和 RT 对局部晚期 IHC 的疾病反应或术后肝内疾病复发的疗效。 由于晚期纤维化和肝内胆管硬化的发展，先前的全剂量外照射放疗是公认的肝切除禁忌症。 然而，尚无研究评估术前 LDFRT 对部分肝切除术后结局的影响。 先前放射栓塞后安全肝切除的病例报告表明，LDFRT 可能不会对术后结果产生不利影响。 与肿瘤定向治疗相比，对整个肝脏和门静脉淋巴结盆地进行 LDFRT 是有利的，因为前者治疗隐匿性疾病，代表部分肝切除术后最常见的疾病复发部位和化疗后进展。

根据 ABC 试验的数据，将 gem-cis 确定为局部晚期和/或转移性胆管癌的护理标准，该 II 期研究的主要目标是探索使用 LDFRT 作为化学增强剂和用于质量形成 IHC 的并发 gem-cis。

关键的晚期胆道癌 (ABC) 试验将吉西他滨-顺铂 (gem-cis) 联合疗法确定为局部晚期和/或转移性 IHC 患者的护理标准。 虽然大多数患者在治疗后经历了初始疾病稳定（例如 稳定疾病、部分反应或完全反应）部分或完全反应仅发生在大约 20% 的患者中。 包含其他化疗药物加或不加抗生物制剂的小型试验报告了类似的结果。 此外，疾病稳定期很短，中位无进展生存期仅为 6-8 个月。 因此，迫切需要针对局部晚期疾病的更有效的肝脏定向疗法。