Laaggedoseerde bestralingstherapie voor de hele lever met gemcitabine en cisplatine in IHC

Intrahepatisch cholangiocarcinoom (IHC) zijn kankers met pathologische kenmerken van galwegdifferentiatie die voortkomen uit intrahepatische galwegen en/of transdifferentiatie van hepatocyten. IHC is de op een na meest voorkomende primaire leverkanker en de incidentie en mortaliteitscijfers stijgen zowel wereldwijd als in de Verenigde Staten. Ongeveer 80% van de IHC op het westelijk halfrond is van het massavormende type. Leverziekte vormt het grootste obstakel voor overleving op lange termijn bij patiënten met IHC. Hoewel gedeeltelijke hepatectomie de enige hoop op genezing biedt, is minder dan 30% van de IHC reseceerbaar bij de eerste presentatie.2 De meeste patiënten hebben een lokaal gevorderde ziekte (bijv. multifocale tumoren, grote vasculaire invasie, lokale invasie van omliggende organen en/of regionale lymfekliermetastasen). Elk van deze factoren voorspelt een slechte 5-jaarsoverleving (~ 20%) na chirurgische extirpatie en wordt daarom door de meeste chirurgen in het huidige tijdperk als een niet-reseceerbare ziekte beschouwd. Bovendien is de lever de meest voorkomende plaats van ziekterecidief na resectie van IHC, aangezien 60-80% van de initiële ziekterecidief optreedt in het leverrestant.

Gepubliceerde responspercentages op preoperatieve of definitieve radiotherapie (RT) voor cholangiocarcinoom lijken relatief hoog te zijn. Zo werd onlangs een complete respons van 48% gerapporteerd voor perihilar cholangiocarcinoompatiënten die preoperatieve chemoradiatie kregen gevolgd door levertransplantatie. Bovendien hebben kleine series een superieure progressievrije en algehele overleving aangetoond met de combinatie van externe bundel-RT en chemotherapie in vergelijking met die afgeleid van alleen chemotherapie voor veel inoperabele levermaligniteiten, waaronder IHC, colorectale kanker, levermetastasen en hepatocellulair carcinoom. Toevoeging van externe beam-RT aan cisplatine-chemotherapie was bijvoorbeeld geassocieerd met verlengde progressievrije (mediaan 4,3 vs. 1,9 maanden, p=0,001) en algehele (mediaan 9,3 vs. 6,2 maanden, p=0,048) overleving in vergelijking met cisplatine alleen onder 92 totale patiënten met inoperabele IHC. Traditionele gedachten in de stralingsbiologie van tumoren suggereerden dat doses van ten minste 1,2 Gy nodig waren om de aanvankelijke schouder van de celoverlevingscurve te overwinnen. In de praktijk wordt aangenomen dat de standaarddosis per fractie 0,015-0,022 is Gy per fractie, hoewel de overgrote meerderheid van de patiënten wordt behandeld met fracties van 1,8 Gy of 2 Gy.

Laboratorium- en klinische gegevens suggereren dat een nieuw paradigma dat LDFRT als chemopotentiator gebruikt, volledige dosis medicamenteuze therapie met verbeterde werkzaamheid mogelijk maakt zonder de toxiciteit van de systemische behandeling te vergroten. Dit chemopotentiërende effect is mogelijk door een fenomeen dat bekend staat als hyperstralingsgevoeligheid (HRS), waardoor tumorcellen effectiever worden gedood dan zou worden voorspeld bij gebruik van doses per fractie van minder dan 1 Gy. Dit wordt gevolgd door een verandering in helling van de overlevingsrespons met toenemende doses per fractie, wat wijst op verhoogde radioresistentie (IRR). Dit HRS-fenomeen werd voor het eerst beschreven door Joiner en collega's in het Gray Laboratory in 1986 en is sindsdien goed beschreven door een aantal andere laboratoria. Het is ook gedocumenteerd in de klinische setting; in een studie van Harney et al. hadden patiënten met gepaarde huidmetastasen van sarcoom en melanoom na LDFRT een langere tijd tot hergroei van de tumor dan met conventionele bestraling. In-vitro-onderzoeken hebben een verband gelegd tussen HRS/IRR en ontduiking van het vroege G2/M-celcycluscontrolepunt. In één onderzoek werden overdreven HRS / IRR-responsen gevonden voor verrijkte populaties van G2-fasecellen, wat aangeeft dat het mechanisme waarschijnlijk gebeurtenissen in de G2-fase van de celcyclus omvatte. Er zijn twee G2-controlepunten beschreven en het meer recentelijk ontdekte "vroege" controlepunt wordt snel geactiveerd na blootstelling aan straling. Aangenomen wordt dat het de voortgang van de celcyclus door G2 van cellen met niet-herstelde door straling geïnduceerde DNA-schade voorkomt. De signaleringscascade die het vroege G2/M-controlepunt regelt, wordt geïnitieerd door ATM-activiteit. Joiner en collega's hebben aangetoond dat remming van ChK1 en Chk2, twee eiwitten die integraal deel uitmaken van de G2/M-overgang, de reactie van de celcyclus op lage dosis straling kan beïnvloeden. Er wordt aangenomen dat het falen van de cel om DNA-schade in cellen in de G2-fase te herstellen, leidt tot verhoogde apoptose. Niettemin leidt remming van ChK1 en ChK2 ook tot IRR bij stralingsdoses > 0,2 Gy. Dit komt overeen met rapporten die aangeven dat een lage dosis straling het herstel van DNA-schade kan stimuleren. Interessant is dat een lage dosis straling ook de antioxidantcapaciteit, apoptose en inductie van immuunresponsen kan stimuleren, die gezamenlijk kunnen zorgen voor effectieve lokale tumorcontrole. Bovendien kunnen hypoxie en stikstofoxideniveaus ook de gevoeligheid van cellen voor straling beïnvloeden. Verlaging van het stikstofoxidegehalte verbetert de stralingsgevoeligheid van hypoxische niet-kleincellige longkanker. Daarom is de identificatie van cellulaire routes die reageren op lage dosis straling en hun bijdrage aan chemopotentiëring zeer belangrijk, omdat dit een betere meting van de therapeutische respons zal opleveren en zal bijdragen aan het rationele ontwerp van op mechanismen gebaseerde klinische onderzoeken.

Op basis van veelbelovende preklinische gegevens zijn klinische onderzoeken uitgevoerd bij verschillende soorten kanker met LDFRT naast standaardchemotherapie. Onderzoekers van de Universiteit van Kentucky publiceerden hun ervaring met het gebruik van carboplatine en paclitaxel met 4 fracties van elk 0,8 Gy bij patiënten met lokaal gevorderde hoofd-halskanker. Ze observeerden toxiciteiten die vergelijkbaar waren met die verwacht van alleen chemotherapie en concludeerden dat de toevoeging van LDFRT "extreem goed werd verdragen". Bovendien rapporteerden ze uitstekende responspercentages. Regine et al. voerde een fase I-onderzoek uit met lage dosis abdominale RT (0,6 vs. 0,7 Gy-fracties, totaal 8 fracties) en gemcitabine 1.250 mg/m2 bij patiënten met niet-reseceerbare pancreas-/dunne-darmcarcinomen. De auteurs concludeerden dat abdominale LDFRT met fracties van 0,6 Gy goed werd verdragen bij gelijktijdige toediening met een volledige dosis gemcitabine. Een multi-institutionele fase II-studie waarbij dit regime werd gebruikt, suggereerde een verbeterde werkzaamheid van het gecombineerde regime bij het verbeteren van de algehele overleving. Eenenzestig procent van de ingeschreven patiënten ervoer op zijn minst een stabiele ziekte en de mediane overleving in deze populatie met een slechte prognose was 13 maanden. Wat nog belangrijker is, er werd geen andere toxiciteit waargenomen met LDFRT dan verwacht van de hoge dosis gemcitabine (persoonlijke mededeling, manuscript in voorbereiding). Meer recent hebben Wrenn et al. toonde verdraagbaarheid aan van gelijktijdige laaggedoseerde volledige abdominale RT en volledige dosis cisplatine bij patiënten met optimaal debulk stadium III/IV endometriumkanker.

Momenteel zijn er geen prospectieve studies die de werkzaamheid evalueren van gelijktijdige gem-cis en RT voor lokaal gevorderde IHC met betrekking tot ziekterespons of postoperatief intrahepatisch ziekterecidief. Voorafgaande volledige dosis externe bundel-RT is een geaccepteerde contra-indicatie voor leverresectie vanwege de ontwikkeling van gevorderde fibrose en intrahepatische galsclerose. Er zijn echter geen studies die de invloed van preoperatieve LDFRT op de uitkomsten na gedeeltelijke hepatectomie hebben geëvalueerd. Casusrapporten van veilige leverresectie na eerdere radio-embolisatie suggereren dat LDFRT mogelijk geen nadelige invloed heeft op de postoperatieve resultaten. LDFRT voor de gehele lever en het portale lymfeklierbekken is voordelig in vergelijking met tumorgerichte therapie, aangezien de eerste occulte ziekte behandelt die de meest voorkomende plaats is van ziekterecidief na gedeeltelijke hepatectomie en progressie na chemotherapie.

Op basis van gegevens uit de ABC-studie waarin gem-cis werd vastgesteld als de standaardbehandeling voor lokaal gevorderd en/of gemetastaseerd cholangiocarcinoom, is het primaire doel van deze fase II-studie het onderzoeken van de veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van een combinatie van LDFRT als chemopotentiator en gelijktijdige gem-cis voor massavormende IHC.

In het cruciale Advanced Biliary Tract Cancer (ABC)-onderzoek werd de combinatietherapie met gemcitabine-cisplatine (gem-cis) vastgesteld als de standaardbehandeling voor patiënten met lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde IHC. Terwijl de meerderheid van de patiënten een initiële stabilisatie van de ziekte ervaart na de therapie (bijv. stabiele ziekte, gedeeltelijke respons of volledige respons) komt slechts bij ongeveer 20% van de patiënten een gedeeltelijke of volledige respons voor. Kleinere onderzoeken met andere chemotherapeutica met of zonder antibiologische middelen rapporteren vergelijkbare resultaten. Bovendien is ziektestabilisatie van korte duur met een mediane progressievrije overleving van slechts zes tot acht maanden. Er is dus een dringende behoefte aan een meer effectieve, op de lever gerichte therapie voor lokaal gevorderde ziekte.