Lågdosstrålbehandling till hela levern med gemcitabin och cisplatin vid IHC

Intrahepatisk kolangiokarcinom (IHC) är cancer med patologiska drag av gallvägsdifferentiering som uppstår från intrahepatiska gallgångar och/eller transdifferentiering av hepatocyter. IHC är den näst vanligaste primära levercancern och dess incidens och dödlighet ökar både över hela världen och i USA. Ungefär 80 % av IHC på västra halvklotet är den massbildande typen. Leversjukdomar utgör det största hindret för långtidsöverlevnad bland patienter med IHC. Medan partiell hepatektomi erbjuder det enda hoppet om botemedel, är mindre än 30 % av IHC resekterbara vid den första presentationen.2 De flesta patienter har en lokalt avancerad sjukdom (t. multifokala tumörer, större vaskulär invasion, lokal invasion av omgivande organ och/eller regional lymfkörtelmetastas). Var och en av dessa faktorer tyder på dålig 5-års överlevnad (~20%) efter kirurgisk exstirpation och anses därför vara ooperbar sjukdom av de flesta kirurger i den nuvarande eran. Dessutom är levern det vanligaste stället för sjukdomsrecidiv efter resektion av IHC eftersom 60-80 % av initial sjukdomsrecidiv inträffar i leverresten.

Publicerade svarsfrekvenser på preoperativ eller definitiv strålbehandling (RT) för kolangiokarcinom verkar vara relativt hög. Till exempel rapporterades nyligen en fullständig responsandel på 48 % för patienter med perihilärt kolangiokarcinom som fick preoperativ kemoradiation följt av levertransplantation. Dessutom har små serier visat överlägsen progressionsfri och total överlevnad med kombinationen av extern strål-RT och kemoterapi jämfört med den som erhålls från enbart kemoterapi för många icke-resekterbara levermaligniteter, inklusive IHC, levermetastaser i kolorektal cancer och hepatocellulärt karcinom. Till exempel var tillägg av extern stråle-RT till cisplatinkemoterapi associerat med förlängd progressionsfri (median 4,3 vs. 1,9 månader, p=0,001) och total (median 9,3 vs. 6,2 månader, p=0,048) överlevnad jämfört med enbart cisplatin bland 92 totalt patienter med icke-opererbar IHC. Traditionella tankar inom strålningsbiologi av tumörer antydde att doser på minst 1,2 Gy krävdes för att övervinna den initiala axeln av cellöverlevnadskurvan. I praktiken anses standarddosen per fraktion vara 0,015-0,022 Gy per fraktion även om den stora majoriteten av patienterna behandlas med antingen 1,8 Gy eller 2 Gy fraktioner.

Laboratoriedata och kliniska data tyder på att ett nytt paradigm som använder LDFRT som en kemopotentiator kan tillåta läkemedelsbehandling i full dos med förbättrad effekt utan att öka toxiciteten hos den systemiska behandlingen. Denna kemopotentierande effekt är möjlig genom ett fenomen som kallas hyperstrålningskänslighet (HRS) genom vilket det finns mer effektiv tumörcellsdödning än vad som skulle förutsägas vid användning av doser per fraktion under 1 Gy. Detta följs av en förändring i lutningen av överlevnadssvaret med ökande doser per fraktion, vilket indikerar ökad radioresistens (IRR). Detta HRS-fenomen beskrevs första gången av Joiner och kollegor i Grey Laboratory 1986 och har sedan dess beskrivits väl av ett antal andra laboratorier. Det har också dokumenterats i den kliniska miljön; i en studie av Harney et al., hade patienter med parade kutana metastaser från sarkom och melanom längre tid till tumöråterväxt efter LDFRT än med konventionell strålning. In vitro-studier har etablerat ett samband mellan HRS/IRR och undvikande av den tidiga G2/M-cellcykelkontrollpunkten. Överdrivna HRS/IRR-svar hittades för berikade populationer av G2-fasceller i en studie, vilket indikerar att mekanismen sannolikt involverade händelser i G2-fasen av cellcykeln. Två G2-kontrollpunkter har beskrivits, och den mer nyligen upptäckta "tidiga" kontrollpunkten aktiveras snabbt efter strålningsexponering. Det tros förhindra cellcykelprogression genom G2 av celler med oreparerad strålningsinducerad DNA-skada. Signaleringskaskaden som reglerar den tidiga G2/M-kontrollpunkten initieras genom ATM-aktivitet. Joiner och kollegor har visat att hämning av ChK1 och Chk2, två proteiner som är integrerade i G2/M-övergången, kan påverka cellcykelsvaret på lågdosstrålning. Man tror att cellens underlåtenhet att reparera DNA-skada i G2-fasceller leder till ökad apoptos. Icke desto mindre leder hämning av ChK1 och ChK2 också till IRR vid stråldoser > 0,2 Gy. Detta överensstämmer med rapporter som indikerar att lågdosstrålning kan stimulera reparation av DNA-skador. Intressant nog kan lågdosstrålning också stimulera antioxidantkapacitet, apoptos och induktion av immunsvar, vilket tillsammans kan ge effektiv lokal tumörkontroll. Dessutom kan hypoxi och kväveoxidnivåer också påverka cellers känslighet för strålning. Minskning av kväveoxidnivån ökar strålkänsligheten hos hypoxisk icke-småcellig lungcancer. Därför är identifieringen av cellulära vägar som är känsliga för lågdosstrålning och deras bidrag till kemopotentiering mycket signifikant eftersom detta kommer att ge en bättre mätning av det terapeutiska svaret och bidra till den rationella designen av mekanismbaserade kliniska prövningar.

Baserat på lovande prekliniska data har kliniska studier utförts på en mängd olika cancertyper med LDFRT utöver standardkemoterapi. Utredare vid University of Kentucky publicerade sin erfarenhet av att använda karboplatin och paklitaxel med 4 fraktioner på 0,8 Gy vardera hos lokalt avancerade huvud- och halscancerpatienter. De observerade toxiciteter liknande de som förväntades från enbart kemoterapi och drog slutsatsen att tillägget av LDFRT var "extremt väl tolererat". Dessutom rapporterade de utmärkta svarsfrekvenser. Regine et al. genomförde en fas I-studie av lågdos abdominal RT (0,6 vs. 0,7 Gy-fraktioner, totalt 8 fraktioner) och gemcitabin 1 250 mg/m2 bland patienter med icke-opererbara pankreascancer/tunntarmscancer. Författarna drog slutsatsen att abdominal LDFRT med 0,6 Gy-fraktioner tolererades väl när det gavs samtidigt med full dos av gemcitabin. En multiinstitutionell fas II-studie med denna regim antydde förbättrad effekt av den kombinerade behandlingen för att förbättra den totala överlevnaden. Sextioen procent av de inskrivna patienterna upplevde åtminstone stabil sjukdom, och medianöverlevnaden i denna population med dålig prognos var 13 månader. Ännu viktigare, ingen ytterligare toxicitet observerades med LDFRT förutom den som förväntades från den höga dosen gemcitabin (personlig kommunikation, manuskript under förberedelse). På senare tid har Wrenn et al. visade tolerabilitet av samtidig lågdos helabdominal RT och fulldos cisplatin hos optimalt debulkade stadium III/IV endometriecancerpatienter.

För närvarande finns det inga prospektiva studier som utvärderar effekten av samtidig gem-cis och RT för lokalt avancerad IHC avseende sjukdomssvar eller postoperativt återfall av intrahepatisk sjukdom. Tidigare full dos extern stråle RT är en accepterad kontraindikation för leverresektion på grund av utveckling av avancerad fibros och intrahepatisk biliär skleros. Inga studier har dock utvärderat påverkan av preoperativ LDFRT på utfall efter partiell hepatektomi. Fallrapporter om säker leverresektion efter föregående radioembolisering tyder på att LDFRT inte kan påverka postoperativa resultat negativt. LDFRT till hela levern och portallymfkörtelbassängen är fördelaktig jämfört med tumörriktad terapi eftersom den förra behandlar ockult sjukdom som representerar det vanligaste stället för sjukdomsåterfall efter partiell hepatektomi och progression efter kemoterapi.

Baserat på data från ABC-studien som etablerade gem-cis som standard för vård för lokalt avancerade och/eller metastaserande kolangiokarcinom, är det primära målet med denna fas II-studie att undersöka säkerheten och effekten av att använda en kombination av LDFRT som en kemopotentiator och samtidig gem-cis för massbildande IHC.

Den pivotala prövningen av avancerad gallvägscancer (ABC) etablerade kombinationsbehandling med gemcitabin-cisplatin (gem-cis) som standardvård för patienter med lokalt avancerad och/eller metastaserad IHC. Medan majoriteten av patienterna upplever initial sjukdomsstabilisering efter behandling (t. stabil sjukdom, partiell respons eller fullständig respons) uppträder partiellt eller fullständigt svar hos endast cirka 20 % av patienterna. Mindre försök som omfattar andra kemoterapeutika med eller utan anti-biologiska medel rapporterar liknande resultat. Dessutom är sjukdomsstabilisering kortlivad med en medianprogressionsfri överlevnad på endast sex-åtta månader. Det finns således ett trängande behov av mer effektiv leverinriktad terapi för lokalt avancerad sjukdom.