Radiothérapie à faible dose pour l'ensemble du foie avec gemcitabine et cisplatine en IHC

Les cholangiocarcinomes intrahépatiques (IHC) sont des cancers avec des caractéristiques pathologiques de différenciation des voies biliaires qui proviennent des voies biliaires intrahépatiques et/ou de la trans-différenciation des hépatocytes. L'IHC est le deuxième cancer primitif du foie le plus courant et ses taux d'incidence et de mortalité augmentent à la fois dans le monde et aux États-Unis. Environ 80% des IHC dans l'hémisphère occidental sont du type à formation de masse. La maladie hépatique représente le principal obstacle à la survie à long terme chez les patients atteints d'IHC. Alors que l'hépatectomie partielle offre le seul espoir de guérison, moins de 30 % des IHC sont résécables lors de la présentation initiale.2 La plupart des patients ont une maladie localement avancée (par ex. tumeurs multifocales, invasion vasculaire majeure, invasion locale des organes environnants et/ou métastases ganglionnaires régionales). Chacun de ces facteurs laisse présager une faible survie à 5 ans (~ 20%) après l'extirpation chirurgicale et est donc considéré comme une maladie non résécable par la plupart des chirurgiens à l'ère actuelle. De plus, le foie est le site le plus courant de récidive de la maladie après résection de l'IHC, car 60 à 80 % de la récurrence initiale de la maladie se produit dans le reste du foie.

Les taux de réponse publiés à la radiothérapie (RT) préopératoire ou définitive pour le cholangiocarcinome semblent être relativement élevés. Par exemple, une proportion de réponse complète de 48 % a été récemment rapportée pour les patients atteints de cholangiocarcinome périhilaire qui ont reçu une chimioradiothérapie préopératoire suivie d'une greffe de foie. De plus, de petites séries ont démontré une survie sans progression et globale supérieure avec la combinaison de radiothérapie externe et de chimiothérapie par rapport à celle dérivée de la chimiothérapie seule pour de nombreuses tumeurs malignes hépatiques non résécables, y compris l'IHC, les métastases hépatiques du cancer colorectal et le carcinome hépatocellulaire. Par exemple, l'ajout d'une radiothérapie externe à la chimiothérapie au cisplatine était associé à une survie prolongée sans progression (médiane de 4,3 contre 1,9 mois, p=0,001) et globale (médiane de 9,3 contre 6,2 mois, p=0,048) par rapport au cisplatine seul chez 92 nombre total de patients avec IHC non résécable. Les idées traditionnelles en radiobiologie des tumeurs suggéraient que des doses d'au moins 1,2 Gy étaient nécessaires pour surmonter l'épaulement initial de la courbe de survie cellulaire. En pratique, la dose standard par fraction est considérée comme étant de 0,015-0,022 Gy par fraction bien que la grande majorité des patients soient traités avec des fractions de 1,8 Gy ou de 2 Gy.

Les données de laboratoire et cliniques suggèrent qu'un nouveau paradigme utilisant la LDFRT comme chimiopotentiateur peut permettre une thérapie médicamenteuse à pleine dose avec une efficacité améliorée sans ajouter à la toxicité du traitement systémique. Cet effet chimiopotentialisateur est possible grâce à un phénomène connu sous le nom d'hyper-sensibilité aux radiations (HRS) par lequel il y a une destruction plus efficace des cellules tumorales que ce qui serait prédit lors de l'utilisation de doses par fraction inférieures à 1 Gy. Ceci est suivi d'un changement de pente de la réponse de survie avec des doses croissantes par fraction, indiquant une radiorésistance accrue (IRR). Ce phénomène HRS a été décrit pour la première fois par Joiner et ses collègues du Gray Laboratory en 1986 et a depuis été bien décrit par un certain nombre d'autres laboratoires. Il a également été documenté dans le cadre clinique; dans une étude menée par Harney et al., les patients présentant des métastases cutanées appariées de sarcome et de mélanome avaient plus de temps pour la repousse tumorale après LDFRT qu'avec un rayonnement conventionnel. Des études in vitro ont établi un lien entre HRS/IRR et l'évasion du point de contrôle précoce du cycle cellulaire G2/M. Des réponses HRS/IRR exagérées ont été trouvées pour des populations enrichies de cellules en phase G2 dans une étude, indiquant que le mécanisme impliquait probablement des événements dans la phase G2 du cycle cellulaire. Deux points de contrôle G2 ont été décrits, et le point de contrôle "précoce" découvert plus récemment est rapidement activé après l'exposition aux radiations. On pense qu'il empêche la progression du cycle cellulaire à travers G2 des cellules présentant des dommages à l'ADN induits par les rayonnements non réparés. La cascade de signalisation régulant le premier point de contrôle G2/M est initiée par l'activité ATM. Joiner et ses collègues ont montré que l'inhibition de ChK1 et Chk2, deux protéines faisant partie intégrante de la transition G2/M, peut influencer la réponse du cycle cellulaire à un rayonnement à faible dose. On pense que l'incapacité de la cellule à réparer les dommages à l'ADN dans les cellules en phase G2 conduit à une apoptose accrue. Néanmoins, l'inhibition de ChK1 et ChK2 entraîne également une RRI à des doses de rayonnement > 0,2 Gy. Ceci est cohérent avec les rapports indiquant que le rayonnement à faible dose peut stimuler la réparation des dommages à l'ADN. Fait intéressant, le rayonnement à faible dose peut également stimuler la capacité antioxydante, l'apoptose et l'induction de réponses immunitaires, qui, collectivement, peuvent fournir un contrôle local efficace de la tumeur. De plus, les niveaux d'hypoxie et d'oxyde nitrique peuvent également affecter la sensibilité des cellules aux radiations. La réduction du niveau d'oxyde nitrique améliore la radiosensibilité du cancer du poumon hypoxique non à petites cellules. Par conséquent, l'identification des voies cellulaires qui répondent aux rayonnements à faible dose et leur contribution à la chimiopotentiation est très importante car cela fournira une meilleure mesure de la réponse thérapeutique et contribuera à la conception rationnelle des essais cliniques basés sur les mécanismes.

Sur la base de données précliniques prometteuses, des études cliniques ont été réalisées dans une variété de types de cancer avec LDFRT en plus de la chimiothérapie standard. Des chercheurs de l'Université du Kentucky ont publié leur expérience d'utilisation du carboplatine et du paclitaxel avec 4 fractions de 0,8 Gy chacune chez des patients atteints d'un cancer de la tête et du cou localement avancé. Ils ont observé des toxicités similaires à celles attendues de la chimiothérapie seule et ont conclu que l'ajout de LDFRT était "extrêmement bien toléré". De plus, ils ont rapporté d'excellents taux de réponse. Régine et al. ont mené un essai de phase I de RT abdominale à faible dose (fractions 0,6 contre 0,7 Gy, total 8 fractions) et de gemcitabine 1 250 mg/m2 chez des patients atteints de carcinomes pancréatiques/intestin grêle non résécables. Les auteurs ont conclu que la LDFRT abdominale utilisant des fractions de 0,6 Gy était bien tolérée lorsqu'elle était administrée en même temps que la gemcitabine à pleine dose. Un essai multi-institutionnel de phase II utilisant ce régime a suggéré une meilleure efficacité du régime combiné dans l'amélioration de la survie globale. Soixante et un pour cent des patients inscrits ont présenté une maladie au moins stable, et la survie médiane dans cette population de mauvais pronostic était de 13 mois. Plus important encore, aucune toxicité supplémentaire n'a été observée avec LDFRT autre que celle attendue de la forte dose de gemcitabine (communication personnelle, manuscrit en préparation). Plus récemment, Wrenn et al. a démontré la tolérabilité de la radiothérapie abdominale entière à faible dose concomitante et de la dose complète de cisplatine chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre de stade III/IV avec réduction optimale de volume.

Actuellement, il n'y a pas d'études prospectives évaluant l'efficacité de la gem-cis et de la RT concomitantes pour l'IHC localement avancé concernant la réponse de la maladie ou la récidive de la maladie intrahépatique postopératoire. La radiothérapie externe à dose complète antérieure est une contre-indication acceptée à la résection hépatique en raison du développement d'une fibrose avancée et d'une sclérose biliaire intrahépatique. Cependant, aucune étude n'a évalué l'influence de la LDFRT préopératoire sur les résultats après une hépatectomie partielle. Les rapports de cas de résection hépatique sûre après une radioembolisation antérieure suggèrent que la LDFRT peut ne pas affecter négativement les résultats postopératoires. LDFRT à l'ensemble du foie et du bassin des ganglions lymphatiques portails est avantageux par rapport à la thérapie dirigée contre la tumeur, car la première traite la maladie occulte représentant le site le plus courant de récidive de la maladie après une hépatectomie partielle et sa progression après la chimiothérapie.

Sur la base des données de l'essai ABC établissant le gem-cis comme norme de soins pour le cholangiocarcinome localement avancé et/ou métastatique, l'objectif principal de cette étude de phase II est d'explorer l'innocuité et l'efficacité de l'utilisation d'une combinaison de LDFRT comme chimiopotentiateur et gem-cis simultané pour la formation de masse IHC.

L'essai pivot Advanced Biliary Tract Cancer (ABC) a établi la thérapie combinée gemcitabine-cisplatine (gem-cis) comme la norme de soins pour les patients atteints d'IHC localement avancé et/ou métastatique. Alors que la majorité des patients connaissent une stabilisation initiale de la maladie après le traitement (par ex. maladie stable, réponse partielle ou réponse complète) une réponse partielle ou complète ne se produit que chez environ 20 % des patients. Des essais plus petits comprenant d'autres agents chimiothérapeutiques avec ou sans agents anti-biologiques rapportent des résultats similaires. De plus, la stabilisation de la maladie est de courte durée avec une survie médiane sans progression de seulement six à huit mois. Ainsi, il existe un besoin pressant pour une thérapie plus efficace dirigée vers le foie pour une maladie localement avancée.