Niedrigdosis-Strahlentherapie der gesamten Leber mit Gemcitabin und Cisplatin bei IHC

Intrahepatisches Cholangiokarzinom (IHC) sind Krebserkrankungen mit pathologischen Merkmalen der Differenzierung der Gallenwege, die aus intrahepatischen Gallengängen und/oder Transdifferenzierung von Hepatozyten entstehen. IHC ist der zweithäufigste primäre Leberkrebs und seine Inzidenz- und Mortalitätsraten steigen sowohl weltweit als auch in den Vereinigten Staaten. Ungefähr 80 % der IHC in der westlichen Hemisphäre sind massebildende Typen. Lebererkrankungen stellen das Haupthindernis für das langfristige Überleben von Patienten mit IHC dar. Während die partielle Hepatektomie die einzige Hoffnung auf Heilung bietet, sind weniger als 30 % der IHC bei der Erstvorstellung resezierbar.2 Die meisten Patienten haben eine lokal fortgeschrittene Erkrankung (z. multifokale Tumore, große vaskuläre Invasion, lokale Invasion umgebender Organe und/oder regionale Lymphknotenmetastasen). Jeder dieser Faktoren deutet auf ein schlechtes 5-Jahres-Überleben (~20%) nach chirurgischer Exstirpation hin und wird daher von den meisten Chirurgen in der heutigen Ära als nicht resezierbare Krankheit angesehen. Darüber hinaus ist die Leber die häufigste Stelle des Wiederauftretens der Krankheit nach einer IHC-Resektion, da 60–80 % des anfänglichen Wiederauftretens der Krankheit im Leberrest auftritt.

Die veröffentlichten Ansprechraten auf eine präoperative oder definitive Strahlentherapie (RT) beim Cholangiokarzinom scheinen relativ hoch zu sein. Beispielsweise wurde kürzlich für Patienten mit perihilärem Cholangiokarzinom, die eine präoperative Radiochemotherapie gefolgt von einer Lebertransplantation erhielten, ein vollständiger Ansprechanteil von 48 % berichtet. Darüber hinaus haben kleine Serien bei vielen nicht resezierbaren bösartigen Lebererkrankungen, einschließlich IHC, Darmkrebs, Lebermetastasen und hepatozellulärem Karzinom, ein überlegenes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben mit der Kombination aus externer Strahlen-RT und Chemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie gezeigt. Zum Beispiel war die zusätzliche externe Strahlen-RT zur Cisplatin-Chemotherapie mit einem verlängerten progressionsfreien (Median 4,3 vs. 1,9 Monate, p = 0,001) und Gesamtüberleben (Median 9,3 vs. 6,2 Monate, p = 0,048) im Vergleich zu Cisplatin allein unter 92 Patienten verbunden Gesamtzahl der Patienten mit inoperablem IHC. Herkömmliche Gedanken in der Strahlenbiologie von Tumoren legen nahe, dass Dosen von mindestens 1,2 Gy erforderlich sind, um die anfängliche Schulter der Zellüberlebenskurve zu überwinden. In der Praxis wird die Standarddosis pro Fraktion mit 0,015–0,022 angesehen Gy pro Fraktion, obwohl die überwiegende Mehrheit der Patienten entweder mit 1,8 Gy oder 2 Gy-Fraktionen behandelt wird.

Labor- und klinische Daten deuten darauf hin, dass ein neues Paradigma unter Verwendung von LDFRT als Chemopotenzierer eine Volldosis-Arzneimitteltherapie mit verbesserter Wirksamkeit ermöglichen könnte, ohne die Toxizität der systemischen Behandlung zu erhöhen. Dieser chemopotenzierende Effekt ist durch ein als Hyperstrahlungsempfindlichkeit (HRS) bekanntes Phänomen möglich, durch das Tumorzellen effektiver abgetötet werden, als bei Verwendung von Dosen pro Fraktion unter 1 Gy vorhergesagt werden würde. Darauf folgt eine Änderung der Steigung der Überlebensantwort mit steigenden Dosen pro Fraktion, was auf eine erhöhte Strahlenresistenz (IRR) hinweist. Dieses HRS-Phänomen wurde erstmals 1986 von Joiner und Kollegen im Grey Laboratory beschrieben und wurde seitdem von einer Reihe anderer Laboratorien ausführlich beschrieben. Es wurde auch im klinischen Umfeld dokumentiert; In einer Studie von Harney et al. hatten Patienten mit gepaarten Hautmetastasen von Sarkomen und Melanomen nach LDFRT eine längere Zeit bis zum Wiederwachstum des Tumors als bei konventioneller Bestrahlung. In-vitro-Studien haben einen Zusammenhang zwischen HRS/IRR und der Umgehung des frühen Kontrollpunkts des G2/M-Zellzyklus festgestellt. In einer Studie wurden übertriebene HRS/IRR-Antworten für angereicherte Populationen von Zellen der G2-Phase gefunden, was darauf hindeutet, dass der Mechanismus wahrscheinlich Ereignisse in der G2-Phase des Zellzyklus beinhaltet. Zwei G2-Kontrollpunkte wurden beschrieben, und der kürzlich entdeckte "frühe" Kontrollpunkt wird nach einer Strahlenexposition schnell aktiviert. Es wird angenommen, dass es das Fortschreiten des Zellzyklus durch G2 von Zellen mit nicht reparierten strahleninduzierten DNA-Schäden verhindert. Die Signalisierungskaskade, die den frühen G2/M-Kontrollpunkt reguliert, wird durch ATM-Aktivität initiiert. Joiner und Kollegen haben gezeigt, dass die Hemmung von ChK1 und Chk2, zwei Proteinen, die integraler Bestandteil des G2/M-Übergangs sind, die Reaktion des Zellzyklus auf niedrig dosierte Strahlung beeinflussen kann. Es wird angenommen, dass das Versagen der Zelle, DNA-Schäden in G2-Phase-Zellen zu reparieren, zu erhöhter Apoptose führt. Nichtsdestotrotz führt die Hemmung von ChK1 und ChK2 auch zu IRR bei Strahlendosen > 0,2 Gy. Dies steht im Einklang mit Berichten, die darauf hindeuten, dass Strahlung mit niedriger Dosis die Reparatur von DNA-Schäden stimulieren kann. Interessanterweise kann eine Bestrahlung mit niedriger Dosis auch die antioxidative Kapazität, die Apoptose und die Induktion von Immunantworten stimulieren, die zusammen eine wirksame lokale Tumorkontrolle bieten können. Darüber hinaus können Hypoxie und Stickoxidspiegel die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Strahlung beeinflussen. Die Verringerung des Stickoxidspiegels erhöht die Strahlenempfindlichkeit von hypoxischem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Daher ist die Identifizierung von zellulären Signalwegen, die auf niedrig dosierte Strahlung ansprechen, und ihr Beitrag zur Chemopotenzierung von großer Bedeutung, da dies eine bessere Messung der therapeutischen Reaktion ermöglicht und zum rationalen Design mechanismusbasierter klinischer Studien beiträgt.

Basierend auf vielversprechenden präklinischen Daten wurden klinische Studien bei einer Vielzahl von Krebsarten mit LDFRT zusätzlich zur Standard-Chemotherapie durchgeführt. Forscher der University of Kentucky veröffentlichten ihre Erfahrungen mit der Anwendung von Carboplatin und Paclitaxel mit 4 Fraktionen zu je 0,8 Gy bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Krebs. Sie beobachteten ähnliche Toxizitäten wie bei einer alleinigen Chemotherapie und kamen zu dem Schluss, dass die Zugabe von LDFRT „extrem gut vertragen“ wurde. Darüber hinaus berichteten sie über hervorragende Rücklaufquoten. Regine et al. führte eine Phase-I-Studie mit niedrig dosierter abdominaler RT (0,6 vs. 0,7 Gy-Fraktionen, insgesamt 8 Fraktionen) und Gemcitabin 1.250 mg/m2 bei Patienten mit inoperablem Pankreas-/Dünndarmkarzinom durch. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine abdominale LDFRT mit 0,6-Gy-Fraktionen gut vertragen wurde, wenn sie gleichzeitig mit Gemcitabin in voller Dosis verabreicht wurde. Eine multiinstitutionelle Phase-II-Studie mit diesem Regime deutete auf eine verbesserte Wirksamkeit des kombinierten Regimes bei der Verbesserung des Gesamtüberlebens hin. Einundsechzig Prozent der eingeschlossenen Patienten erlitten eine zumindest stabile Erkrankung, und die mediane Überlebenszeit in dieser Population mit schlechter Prognose betrug 13 Monate. Noch wichtiger ist, dass bei LDFRT keine zusätzliche Toxizität beobachtet wurde, außer der, die aufgrund der hohen Gemcitabin-Dosis zu erwarten war (persönliche Mitteilung, Manuskript in Vorbereitung). Kürzlich haben Wrenn et al. zeigten die Verträglichkeit einer gleichzeitigen niedrig dosierten Bestrahlung des ganzen Abdomens und Cisplatin in voller Dosis bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Stadium III/IV mit optimaler Volumenreduktion.

Derzeit gibt es keine prospektiven Studien zur Bewertung der Wirksamkeit einer gleichzeitigen Behandlung mit gem-cis und RT bei lokal fortgeschrittener IHC im Hinblick auf das Ansprechen der Erkrankung oder das Wiederauftreten einer intrahepatischen Erkrankung nach der Operation. Eine frühere externe Volldosis-RT ist eine anerkannte Kontraindikation für eine Leberresektion aufgrund der Entwicklung einer fortgeschrittenen Fibrose und einer intrahepatischen biliären Sklerose. Allerdings haben keine Studien den Einfluss der präoperativen LDFRT auf die Ergebnisse nach partieller Hepatektomie untersucht. Fallberichte über eine sichere Leberresektion nach vorangegangener Radioembolisation deuten darauf hin, dass LDFRT die postoperativen Ergebnisse möglicherweise nicht negativ beeinflusst. Die LDFRT für die gesamte Leber und das portale Lymphknotenbecken ist im Vergleich zur tumorgerichteten Therapie vorteilhaft, da die erstere okkulte Erkrankungen behandelt, die die häufigste Stelle des Wiederauftretens der Krankheit nach partieller Hepatektomie und Progression nach Chemotherapie darstellen.

Basierend auf Daten aus der ABC-Studie, in der gem-cis als Behandlungsstandard für lokal fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Cholangiokarzinom etabliert wurde, ist das primäre Ziel dieser Phase-II-Studie die Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombination aus LDFRT als Chemopotenzierer und gleichzeitiges gem-cis für massebildende IHC.

Die zulassungsrelevante Studie zu Advanced Biliary Tract Cancer (ABC) etablierte die Kombinationstherapie mit Gemcitabin und Cisplatin (Gem-Cis) als Behandlungsstandard für Patienten mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem IHC. Während die Mehrheit der Patienten nach der Therapie eine anfängliche Krankheitsstabilisierung erfährt (z. stabile Erkrankung, teilweises Ansprechen oder vollständiges Ansprechen) tritt ein teilweises oder vollständiges Ansprechen nur bei etwa 20 % der Patienten auf. Kleinere Studien, die andere Chemotherapeutika mit oder ohne Antibiotika umfassen, berichten über ähnliche Ergebnisse. Darüber hinaus ist die Krankheitsstabilisierung nur von kurzer Dauer mit einem medianen progressionsfreien Überleben von nur sechs bis acht Monaten. Somit besteht ein dringender Bedarf an einer wirksameren, auf die Leber gerichteten Therapie für lokal fortgeschrittene Erkrankungen.