Nízkodávková radiační terapie na celá játra s gemcitabinem a cisplatinou u IHC

Intrahepatický cholangiokarcinom (IHC) jsou nádory s patologickými rysy diferenciace žlučových cest, které vznikají z intrahepatálních žlučovodů a/nebo trans-diferenciace hepatocytů. IHC je druhou nejčastější primární rakovinou jater a její incidence a úmrtnost se celosvětově i ve Spojených státech zvyšuje. Přibližně 80 % IHC na západní polokouli je typ tvořící hmotu. Onemocnění jater představuje hlavní překážku dlouhodobého přežití u pacientů s IHC. Zatímco částečná hepatektomie nabízí jedinou naději na vyléčení, méně než 30 % IHC je resekabilních při počáteční prezentaci.2 Většina pacientů má lokálně pokročilé onemocnění (např. multifokální nádory, velká vaskulární invaze, lokální invaze okolních orgánů a/nebo metastázy do regionálních lymfatických uzlin). Každý z těchto faktorů předznamenává špatné 5leté přežití (~20 %) po chirurgické exstirpaci, a proto je většina chirurgů v současné době považuje za neresekovatelné onemocnění. Kromě toho jsou játra nejčastějším místem recidivy onemocnění po resekci IHC, protože 60–80 % původní recidivy onemocnění se vyskytuje ve zbytku jater.

Zveřejněné míry odpovědi na předoperační nebo definitivní radiační terapii (RT) u cholangiokarcinomu se zdají být relativně vysoké. Například u pacientů s perihilárním cholangiokarcinomem, kteří podstoupili předoperační chemoradiaci následovanou transplantací jater, byl nedávno hlášen podíl kompletní odpovědi 48 %. Navíc malé série prokázaly lepší přežití bez progrese a celkové přežití s ​​kombinací externí RT a chemoterapie ve srovnání s tím, které bylo odvozeno ze samotné chemoterapie u mnoha neresekovatelných jaterních malignit, včetně IHC, jaterních metastáz kolorektálního karcinomu a hepatocelulárního karcinomu. Například přidání externí RT k chemoterapii cisplatinou bylo spojeno s prodlouženým přežitím bez progrese (medián 4,3 vs. 1,9 měsíce, p=0,001) a celkovým (medián 9,3 vs. 6,2 měsíce, p=0,048) přežitím ve srovnání se samotnou cisplatinou mezi 92 celkový počet pacientů s neresekabilní IHC. Tradiční myšlenky v radiační biologii nádorů naznačovaly, že k překonání počátečního ramene křivky přežití buněk byly zapotřebí dávky alespoň 1,2 Gy. V praxi se za standardní dávku na frakci považuje 0,015-0,022 Gy na frakci, i když velká většina pacientů je léčena buď frakcemi 1,8 Gy nebo 2 Gy.

Laboratorní a klinická data naznačují, že nové paradigma využívající LDFRT jako chemopotenciátoru může umožnit plnou dávku lékové terapie se zlepšenou účinností bez zvýšení toxicity systémové léčby. Tento chemopotenciační účinek je možný prostřednictvím jevu známého jako hyperradiační citlivost (HRS), díky kterému dochází k účinnějšímu zabíjení nádorových buněk, než by se dalo předvídat při použití dávek na frakci pod 1 Gy. Poté následuje změna sklonu odpovědi přežití se zvyšujícími se dávkami na frakci, což ukazuje na zvýšenou radiorezistenci (IRR). Tento fenomén HRS byl poprvé popsán Joinerem a kolegy v Gray Laboratory v roce 1986 a od té doby byl dobře popsán řadou dalších laboratoří. Bylo také zdokumentováno v klinickém prostředí; ve studii Harney et al. měli pacienti s párovými kožními metastázami ze sarkomu a melanomu delší dobu do opětovného růstu nádoru po LDFRT než u konvenčního ozařování. Studie in vitro prokázaly souvislost mezi HRS/IRR a vyhýbáním se časnému kontrolnímu bodu buněčného cyklu G2/M. V jedné studii byly zjištěny přehnané reakce HRS/IRR u obohacených populací buněk fáze G2, což naznačuje, že mechanismus pravděpodobně zahrnoval události ve fázi G2 buněčného cyklu. Byly popsány dva kontrolní body G2 a nedávno objevený „časný“ kontrolní bod se rychle aktivuje po vystavení radiaci. Předpokládá se, že brání progresi buněčného cyklu přes G2 buněk s neopraveným poškozením DNA vyvolaným zářením. Signální kaskáda regulující časný kontrolní bod G2/M je spuštěna prostřednictvím aktivity ATM. Joiner a kolegové prokázali, že inhibice ChK1 a Chk2, dvou proteinů integrálních s přechodem G2/M, může ovlivnit odpověď buněčného cyklu na nízkou dávku záření. Předpokládá se, že selhání buňky při opravě poškození DNA v buňkách G2-fáze vede ke zvýšené apoptóze. Nicméně inhibice ChK1 a ChK2 také vede k IRR při dávkách záření > 0,2 Gy. To je v souladu se zprávami, které naznačují, že nízká dávka záření může stimulovat opravu poškození DNA. Je zajímavé, že nízká dávka záření může také stimulovat antioxidační kapacitu, apoptózu a indukci imunitních odpovědí, což může společně poskytnout účinnou lokální kontrolu nádoru. Kromě toho hypoxie a hladiny oxidu dusnatého mohou také ovlivnit citlivost buněk na záření. Snížení hladiny oxidu dusnatého zvyšuje radiosenzitivitu hypoxického nemalobuněčného karcinomu plic. Proto je identifikace buněčných drah, které reagují na nízkou dávku záření, a jejich příspěvek k chemopotenciaci vysoce významný, protože to poskytne lepší měření terapeutické odpovědi a přispěje k racionálnímu návrhu klinických studií založených na mechanismu.

Na základě slibných preklinických dat byly kromě standardní chemoterapie provedeny klinické studie u různých typů rakoviny s LDFRT. Výzkumníci z University of Kentucky publikovali své zkušenosti s použitím karboplatiny a paclitaxelu se 4 frakcemi po 0,8 Gy u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem hlavy a krku. Pozorovali toxicitu podobnou té, která se očekávala od samotné chemoterapie, a dospěli k závěru, že přidání LDFRT bylo „extrémně dobře tolerováno“. Navíc vykázali vynikající míru odezvy. Regine a kol. provedli studii fáze I s nízkou dávkou abdominální RT (frakce 0,6 vs. 0,7 Gy, celkem 8 frakcí) a gemcitabinem 1 250 mg/m2 u pacientů s neresekovatelnými karcinomy pankreatu/tenkého střeva. Autoři dospěli k závěru, že abdominální LDFRT s použitím frakcí 0,6 Gy byla dobře tolerována, pokud byla podávána současně s plnou dávkou gemcitabinu. Multiinstitucionální studie fáze II využívající tento režim naznačila zlepšenou účinnost kombinovaného režimu při zlepšování celkového přežití. U 61 procent zařazených pacientů došlo k alespoň stabilnímu onemocnění a medián přežití v této populaci se špatnou prognózou byl 13 měsíců. Důležitější je, že u LDFRT nebyla pozorována žádná další toxicita kromě té, která se očekává od vysoké dávky gemcitabinu (osobní sdělení, připravovaný rukopis). Nedávno Wrenn a kol. prokázali snášenlivost souběžné nízké dávky celobřišní RT a plné dávky cisplatiny u pacientek s optimálně zmenšeným objemem III/IV stadia karcinomu endometria.

V současné době neexistují žádné prospektivní studie hodnotící účinnost souběžného podávání gem-cis a RT u lokálně pokročilého IHC, pokud jde o odpověď na onemocnění nebo pooperační recidivu intrahepatálního onemocnění. Předchozí plná dávka zevního paprsku RT je akceptovanou kontraindikací resekce jater kvůli rozvoji pokročilé fibrózy a intrahepatické biliární sklerózy. Žádné studie však nehodnotily vliv předoperační LDFRT na výsledky po parciální hepatektomii. Kazuistiky bezpečné resekce jater po předchozí radioembolizaci naznačují, že LDFRT nemusí nepříznivě ovlivnit pooperační výsledky. LDFRT do celého povodí jater a portálních lymfatických uzlin je výhodná ve srovnání s nádorově řízenou terapií, protože první léčí okultní onemocnění představující nejčastější místo recidivy onemocnění po parciální hepatektomii a progresi po chemoterapii.

Na základě údajů ze studie ABC, která stanovila gem-cis jako standard péče o lokálně pokročilý a/nebo metastazující cholangiokarcinom, je primárním cílem této studie fáze II prozkoumat bezpečnost a účinnost použití kombinace LDFRT jako chemopotenciátoru a souběžný gem-cis pro hromadnou tvorbu IHC.

Klíčová studie Advanced Biliary Tract Cancer (ABC) stanovila kombinovanou terapii gemcitabin-cisplatina (gem-cis) jako standard péče o pacienty s lokálně pokročilým a/nebo metastatickým IHC. Zatímco u většiny pacientů dochází po terapii k počáteční stabilizaci onemocnění (např. stabilní onemocnění, částečná odpověď nebo úplná odpověď) se částečná nebo úplná odpověď vyskytuje pouze přibližně u 20 % pacientů. Menší studie zahrnující jiná chemoterapeutika s nebo bez antibiologických látek uvádějí podobné výsledky. Navíc stabilizace onemocnění je krátkodobá s mediánem přežití bez progrese pouze šest až osm měsíců. Existuje tedy naléhavá potřeba účinnější terapie zaměřené na játra pro lokálně pokročilé onemocnění.