Radioterapia de baixa dose para todo o fígado com gencitabina e cisplatina em IHC

Colangiocarcinoma intra-hepático (IHC) são cânceres com características patológicas de diferenciação do trato biliar que surgem de ductos biliares intra-hepáticos e/ou transdiferenciação de hepatócitos. IHC é o segundo câncer hepático primário mais comum e suas taxas de incidência e mortalidade estão aumentando em todo o mundo e nos Estados Unidos. Aproximadamente 80% das IHC no hemisfério ocidental são do tipo formador de massa. A doença hepática representa o maior obstáculo à sobrevivência a longo prazo entre os pacientes com HIC. Embora a hepatectomia parcial ofereça a única esperança de cura, menos de 30% das IHC são ressecáveis ​​na apresentação inicial.2 A maioria dos pacientes tem doença localmente avançada (p. tumores multifocais, invasão vascular importante, invasão local de órgãos circundantes e/ou metástases linfonodais regionais). Cada um desses fatores pressagia uma sobrevida de 5 anos (~20%) após a extirpação cirúrgica e, portanto, são considerados doenças irressecáveis ​​pela maioria dos cirurgiões na era atual. Além disso, o fígado é o local mais comum de recorrência da doença após ressecção de IHC, pois 60-80% da recorrência inicial da doença ocorre no fígado remanescente.

As taxas de resposta publicadas à radioterapia (RT) pré-operatória ou definitiva para colangiocarcinoma parecem ser relativamente altas. Por exemplo, uma proporção de resposta completa de 48% foi recentemente relatada para pacientes com colangiocarcinoma peri-hilar que receberam quimiorradiação pré-operatória seguida de transplante hepático. Além disso, pequenas séries demonstraram sobrevida superior livre de progressão e sobrevida global com a combinação de RT de feixe externo e quimioterapia em comparação com a derivada da quimioterapia isolada para muitas malignidades hepáticas irressecáveis, incluindo IHC, metástases hepáticas de câncer colorretal e carcinoma hepatocelular. Por exemplo, a adição de RT de feixe externo à quimioterapia com cisplatina foi associada à sobrevida prolongada livre de progressão (mediana 4,3 versus 1,9 meses, p=0,001) e geral (mediana 9,3 versus 6,2 meses, p=0,048) em comparação com a cisplatina isolada entre 92 total de pacientes com HCI irressecável. Pensamentos tradicionais em biologia de radiação de tumores sugeriram que doses de pelo menos 1,2 Gy eram necessárias para superar o ombro inicial da curva de sobrevivência celular. Na prática, a dose padrão por fração é considerada 0,015-0,022 Gy por fração, embora a grande maioria dos pacientes seja tratada com frações de 1,8 Gy ou 2 Gy.

Dados laboratoriais e clínicos sugerem que um novo paradigma usando LDFRT como um quimiopotenciador pode permitir terapia medicamentosa de dose completa com eficácia melhorada sem aumentar a toxicidade do tratamento sistêmico. Esse efeito quimiopotenciador é possível por meio de um fenômeno conhecido como hipersensibilidade à radiação (HRS), pelo qual há uma morte mais efetiva das células tumorais do que seria previsto ao usar doses por fração abaixo de 1 Gy. Isto é seguido por uma mudança na inclinação da resposta de sobrevivência com o aumento das doses por fração, indicando aumento da radiorresistência (IRR). Esse fenômeno de HRS foi descrito pela primeira vez por Joiner e colegas no Gray Laboratory em 1986 e desde então tem sido bem descrito por vários outros laboratórios. Também foi documentado no cenário clínico; em um estudo de Harney et al., pacientes com metástases cutâneas pareadas de sarcoma e melanoma tiveram mais tempo para rebrota tumoral após LDFRT do que com radiação convencional. Estudos in vitro estabeleceram uma ligação entre HRS/IRR e a evasão do ponto de controle inicial do ciclo celular G2/M. Respostas exageradas de HRS/IRR foram encontradas para populações enriquecidas de células da fase G2 em um estudo, indicando que o mecanismo provavelmente envolvia eventos na fase G2 do ciclo celular. Dois pontos de verificação G2 foram descritos, e o ponto de verificação "inicial" descoberto mais recentemente é ativado rapidamente após a exposição à radiação. Acredita-se que impeça a progressão do ciclo celular através de G2 de células com dano de DNA induzido por radiação não reparado. A cascata de sinalização que regula o ponto de verificação G2/M inicial é iniciada por meio da atividade ATM. Joiner e colegas mostraram que a inibição de ChK1 e Chk2, duas proteínas integrantes da transição G2/M, pode influenciar a resposta do ciclo celular à radiação de baixa dose. Acredita-se que a falha da célula em reparar o dano ao DNA nas células da fase G2 leva ao aumento da apoptose. No entanto, a inibição de ChK1 e ChK2 também leva a IRR em doses de radiação > 0,2 Gy. Isso é consistente com relatórios que indicam que a radiação de baixa dose pode estimular o reparo de danos ao DNA. Curiosamente, a radiação de baixa dose também pode estimular a capacidade antioxidante, apoptose e indução de respostas imunes, que coletivamente podem fornecer controle tumoral local eficaz. Além disso, a hipóxia e os níveis de óxido nítrico também podem afetar a sensibilidade das células à radiação. A redução do nível de óxido nítrico aumenta a radiossensibilidade do câncer de pulmão de células não pequenas hipóxico. Portanto, a identificação de vias celulares responsivas à radiação de baixa dose e sua contribuição para a quimiopotenciação é altamente significativa, pois fornecerá uma melhor medição da resposta terapêutica e contribuirá para o desenho racional de ensaios clínicos baseados em mecanismos.

Com base em dados pré-clínicos promissores, estudos clínicos foram realizados em vários tipos de câncer com LDFRT, além da quimioterapia padrão. Pesquisadores da Universidade de Kentucky publicaram sua experiência usando carboplatina e paclitaxel com 4 frações de 0,8 Gy cada em pacientes com câncer de cabeça e pescoço localmente avançado. Eles observaram toxicidades semelhantes às esperadas da quimioterapia isolada e concluíram que a adição de LDFRT foi "extremamente bem tolerada". Além disso, eles relataram excelentes taxas de resposta. Regine et ai. conduziram um estudo de fase I de RT abdominal de baixa dose (frações de 0,6 vs. 0,7 Gy, total de 8 frações) e gencitabina 1.250 mg/m2 entre pacientes com carcinomas pancreáticos/intestino delgado irressecáveis. Os autores concluíram que o LDFRT abdominal usando frações de 0,6 Gy foi bem tolerado quando administrado concomitantemente com gencitabina em dose completa. Um estudo de fase II multi-institucional usando este regime sugeriu uma eficácia melhorada do regime combinado para melhorar a sobrevida global. Sessenta e um por cento dos pacientes inscritos apresentaram pelo menos doença estável, e a sobrevida média nessa população de prognóstico ruim foi de 13 meses. Mais importante, nenhuma toxicidade adicional foi observada com LDFRT além daquela esperada da alta dose de gencitabina (comunicação pessoal, manuscrito em preparação). Mais recentemente, Wrenn et al. demonstrou tolerabilidade de RT abdominal total de baixa dose concomitante e cisplatina de dose completa em pacientes com câncer de endométrio de estágio III/IV com redução otimizada.

Atualmente, não há estudos prospectivos avaliando a eficácia de gem-cis e RT concomitantes para IHC localmente avançada em relação à resposta da doença ou recorrência da doença intra-hepática pós-operatória. RT de feixe externo de dose total prévia é uma contraindicação aceita para ressecção hepática devido ao desenvolvimento de fibrose avançada e esclerose biliar intra-hepática. No entanto, nenhum estudo avaliou a influência do LDFRT pré-operatório nos resultados após hepatectomia parcial. Relatos de casos de ressecção hepática segura após radioembolização antecedente sugerem que o LDFRT pode não afetar adversamente os resultados pós-operatórios. A LDFRT para todo o fígado e a bacia linfonodal portal é vantajosa em comparação com a terapia direcionada ao tumor, pois a primeira trata doenças ocultas que representam o local mais comum de recorrência da doença após hepatectomia parcial e progressão após quimioterapia.

Com base nos dados do estudo ABC que estabelece o gem-cis como o padrão de tratamento para colangiocarcinoma localmente avançado e/ou metastático, o objetivo principal deste estudo de fase II é explorar a segurança e a eficácia do uso de uma combinação de LDFRT como um quimiopotenciador e gem-cis simultâneo para IHC de formação em massa.

O principal Ensaio Avançado de Câncer do Trato Biliar (ABC) estabeleceu a terapia de combinação gemcitabina-cisplatina (gem-cis) como o padrão de tratamento para pacientes com HIC localmente avançada e/ou metastática. Embora a maioria dos pacientes apresente estabilização inicial da doença após a terapia (p. doença estável, resposta parcial ou resposta completa) a resposta parcial ou completa ocorre em apenas aproximadamente 20% dos pacientes. Ensaios menores compreendendo outros quimioterápicos com ou sem agentes antibiológicos relatam resultados semelhantes. Além disso, a estabilização da doença é de curta duração com sobrevida livre de progressão mediana de apenas seis a oito meses. Assim, existe uma necessidade premente de uma terapia dirigida ao fígado mais eficaz para a doença localmente avançada.