Pieniannoksinen säteilyhoito koko maksaan gemsitabiinilla ja sisplatiinilla IHC:ssä

Maksansisäinen kolangiokarsinooma (IHC) ovat syöpiä, joilla on patologisia piirteitä sappiteiden erilaistumisesta ja jotka johtuvat maksansisäisistä sappitiehyistä ja/tai hepatosyyttien trans-erilaistumista. IHC on toiseksi yleisin primaarinen maksasyövä, ja sen ilmaantuvuus ja kuolleisuus lisääntyvät sekä maailmanlaajuisesti että Yhdysvalloissa. Noin 80 % läntisen pallonpuoliskon IHC:stä on massaa muodostavaa tyyppiä. Maksasairaus on suurin este IHC-potilaiden pitkäaikaiselle eloonjäämiselle. Vaikka osittainen hepatektomia tarjoaa ainoan toivon parantumisesta, alle 30 % IHC:stä on leikattavissa alkuvaiheessa.2 Useimmilla potilailla on paikallisesti edennyt sairaus (esim. multifokaaliset kasvaimet, suuret verisuoniinvaasiot, paikallinen tunkeutuminen ympäröiviin elimiin ja/tai alueelliset imusolmukkeiden etäpesäkkeet). Jokainen näistä tekijöistä ennustaa huonoa 5 vuoden eloonjäämistä (~ 20 %) kirurgisen poiston jälkeen, ja siksi useimmat nykyisen aikakauden kirurgit pitävät niitä ei-leikkauskelvottomana sairautena. Lisäksi maksa on yleisin taudin uusiutumiskohta IHC-resektion jälkeen, koska 60–80 % taudin alkuperäisestä uusiutumisesta tapahtuu maksajäännöksessä.

Julkaistut vasteluvut kolangiokarsinooman preoperatiiviseen tai lopulliseen sädehoitoon (RT) näyttävät olevan suhteellisen korkeat. Esimerkiksi äskettäin 48 %:n täydellinen vaste ilmoitettiin perihilaarista kolangiokarsinoomapotilaille, jotka saivat ennen leikkausta kemosäteilyä ja sen jälkeen maksansiirtoa. Lisäksi pienet sarjat ovat osoittaneet ylivoimaista etenemisvapaata ja kokonaiseloonjäämistä ulkoisen säteen RT:n ja kemoterapian yhdistelmällä verrattuna pelkästä kemoterapiasta saatuun moniin ei-leikkauksellisiin maksan pahanlaatuisiin kasvaimiin, mukaan lukien IHC, paksusuolensyövän maksametastaasit ja hepatosellulaarinen syöpä. Esimerkiksi ulkoisen säteen RT:n lisääminen sisplatiinin kemoterapiaan liittyi pidentyneeseen etenemisvapaaseen (mediaani 4,3 vs. 1,9 kuukautta, p = 0,001) ja kokonaiseloonjäämiseen (mediaani 9,3 vs. 6,2 kuukautta, p = 0,048) verrattuna pelkkään sisplatiiniin 92 henkilön joukossa. potilaiden kokonaismäärä, joilla IHC ei ole leikattavissa. Perinteiset ajatukset kasvainten säteilybiologiassa ehdottivat, että vaadittiin vähintään 1,2 Gy:n annoksia solujen eloonjäämiskäyrän alkuperäisen olkapään voittamiseksi. Käytännössä standardiannokseksi fraktiota kohden pidetään 0,015-0,022 Gy per fraktio, vaikka suurin osa potilaista hoidetaan joko 1,8 Gy:n tai 2 Gy:n fraktioilla.

Laboratorio- ja kliiniset tiedot viittaavat siihen, että uusi paradigma, jossa LDFRT:tä käytetään kemopotentiaattorina, voi mahdollistaa täyden annoksen lääkehoidon tehostetummin lisäämättä systeemisen hoidon toksisuutta. Tämä kemopotensoiva vaikutus on mahdollista hypersäteilyherkkyydeksi (HRS) tunnetun ilmiön kautta, jolla on tehokkaampi tuumorisolujen tappaminen kuin mitä ennustettaisiin käytettäessä alle 1 Gy:n fraktiota kohti. Tätä seuraa muutos eloonjäämisvasteen kulmakertoimessa kasvavilla annoksilla fraktiota kohti, mikä osoittaa lisääntyneen radioresistenssin (IRR). Tämän HRS-ilmiön kuvasivat ensimmäisen kerran Joiner ja kollegat Gray Laboratoryssa vuonna 1986, ja monet muut laboratoriot ovat sittemmin kuvanneet sitä hyvin. Se on myös dokumentoitu kliinisessä ympäristössä; Harney et al.:n tutkimuksessa potilailla, joilla oli sarkooman ja melanooman aiheuttamia ihoetäpesäkkeitä, oli pidempi aika kasvaimen uusiutumiseen LDFRT:n jälkeen kuin tavanomaisella säteilyllä. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden HRS/IRR:n ja varhaisen G2/M-solusyklin tarkistuspisteen kiertämisen välillä. Yhdessä tutkimuksessa havaittiin liioiteltuja HRS/IRR-vasteita rikastetuille G2-vaiheen solupopulaatioille, mikä osoittaa, että mekanismiin todennäköisesti liittyi tapahtumia solusyklin G2-vaiheessa. Kaksi G2-tarkastuspistettä on kuvattu, ja äskettäin löydetty "varhainen" tarkistuspiste aktivoituu nopeasti säteilyaltistuksen jälkeen. Sen uskotaan estävän solusyklin etenemistä G2:n läpi soluissa, joissa on korjaamaton säteilyn aiheuttama DNA-vaurio. Varhaista G2/M-tarkastuspistettä säätelevä signalointikaskadi käynnistetään ATM-toiminnan kautta. Joiner ja kollegat ovat osoittaneet, että ChK1:n ja Chk2:n, kahden proteiinin, jotka ovat olennainen osa G2/M-siirtymää, estäminen voi vaikuttaa solusyklin vasteeseen pieniannoksiselle säteilylle. Uskotaan, että solun epäonnistuminen korjata DNA-vaurioita G2-vaiheen soluissa johtaa lisääntyneeseen apoptoosiin. Siitä huolimatta ChK1:n ja ChK2:n esto johtaa myös IRR:ään säteilyannoksilla > 0,2 Gy. Tämä on yhdenmukainen raporttien kanssa, jotka osoittavat, että pieniannoksinen säteily voi stimuloida DNA-vaurion korjaamista. Mielenkiintoista on, että pieniannoksinen säteily voi myös stimuloida antioksidanttikapasiteettia, apoptoosia ja immuunivasteiden induktiota, mikä yhdessä voi tarjota tehokkaan paikallisen kasvaimen hallinnan. Lisäksi hypoksia ja typpioksiditasot voivat myös vaikuttaa solujen herkkyyteen säteilylle. Typpioksiditason alentaminen lisää hypoksisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän säteilyherkkyyttä. Siksi pieniannoksiseen säteilyyn reagoivien solupolkujen tunnistaminen ja niiden vaikutus kemopotentiaatioon on erittäin merkittävää, koska tämä antaa paremman terapeuttisen vasteen mittauksen ja edistää mekanismipohjaisten kliinisten tutkimusten järkevää suunnittelua.

Lupaavien prekliinisten tietojen perusteella kliinisiä tutkimuksia on suoritettu useilla eri syöpätyypeillä LDFRT:llä tavanomaisen kemoterapian lisäksi. Kentuckyn yliopiston tutkijat julkaisivat kokemuksensa karboplatiinin ja paklitakselin käytöstä neljällä 0,8 Gy:n fraktiolla paikallisesti edenneillä pään ja kaulan syöpäpotilailla. He havaitsivat myrkyllisyydet, jotka olivat samanlaisia ​​kuin mitä odotettiin pelkästä kemoterapiasta, ja päättelivät, että LDFRT:n lisääminen oli "erittäin hyvin siedettyä". Lisäksi he ilmoittivat erinomaisesta vastausprosentista. Regine et ai. suoritti I vaiheen kokeen pieniannoksisella vatsan RT:llä (0,6 vs. 0,7 Gy fraktiot, yhteensä 8 fraktiota) ja gemsitabiinilla 1 250 mg/m2 potilailla, joilla oli ei-leikkauskelvoton haima/ohutsuolen karsinooma. Kirjoittajat päättelivät, että vatsan LDFRT, jossa käytettiin 0,6 Gy:n fraktioita, oli hyvin siedetty, kun sitä annettiin samanaikaisesti täyden annoksen gemsitabiinin kanssa. Useita laitoksia koskeva vaiheen II tutkimus, jossa käytettiin tätä hoito-ohjelmaa, ehdotti yhdistelmähoidon tehokkuutta yleisen eloonjäämisen parantamisessa. 61 prosentilla tutkimuspotilaista oli vähintään stabiili sairaus, ja mediaanieloonjäämisaika tässä huonon ennusteen populaatiossa oli 13 kuukautta. Vielä tärkeämpää on, että LDFRT:llä ei havaittu muuta myrkyllisyyttä kuin se, jota odotettiin suuresta gemsitabiiniannoksesta (henkilökohtainen viestintä, käsikirjoitus valmisteilla). Viime aikoina Wrenn et ai. osoitti samanaikaisen pieniannoksisen kokovatsan RT:n ja täyden sisplatiiniannoksen siedettävyyttä optimaalisesti debuloituneilla vaiheen III/IV kohdun limakalvosyöpäpotilailla.

Tällä hetkellä ei ole olemassa prospektiivisia tutkimuksia, jotka arvioisivat samanaikaisen gem-cis:n ja RT:n tehokkuutta paikallisesti edenneessä IHC:ssä sairauden vasteen tai leikkauksen jälkeisen intrahepaattisen taudin uusiutumisen osalta. Aiempi täyden annoksen ulkoinen RT on hyväksytty vasta-aihe maksan resektiolle edenneen fibroosin ja intrahepaattisen sappiskleroosin kehittymisen vuoksi. Missään tutkimuksessa ei kuitenkaan ole arvioitu preoperatiivisen LDFRT:n vaikutusta tuloksiin osittaisen hepatektomian jälkeen. Tapausraportit turvallisesta maksan resektiosta edeltävän radioembolisaation jälkeen viittaavat siihen, että LDFRT ei välttämättä vaikuta haitallisesti postoperatiivisiin tuloksiin. LDFRT koko maksa- ja portaaliimusolmukealueelle on edullinen verrattuna kasvaimeen kohdistettuun hoitoon, sillä edellinen hoitaa okkulttista tautia, joka edustaa yleisintä taudin uusiutumiskohtaa osittaisen hepatektomian jälkeen ja etenemistä kemoterapian jälkeen.

ABC-tutkimuksesta saatujen tietojen perusteella, joissa gem-cis vahvistettiin paikallisesti edenneen ja/tai metastaattisen kolangiokarsinooman hoidon standardiksi, tämän vaiheen II tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia LDFRT:n yhdistelmän käytön turvallisuutta ja tehoa kemopotentiaattorina ja samanaikainen gem-cis massaa muodostavaa IHC:tä varten.

Keskeisessä Advanced Biliary Tract Cancer (ABC) -tutkimuksessa vahvistettiin gemsitabiini-sisplatiini (gem-cis) -yhdistelmähoito hoidon standardiksi potilaille, joilla on paikallisesti edennyt ja/tai metastaattinen IHC. Suurin osa potilaista kokee taudin alustavan stabiloitumisen hoidon jälkeen (esim. stabiili sairaus, osittainen vaste tai täydellinen vaste) osittaista tai täydellistä vastetta esiintyy vain noin 20 %:lla potilaista. Pienemmät tutkimukset, jotka käsittävät muita kemoterapeuttisia aineita antibiologisten aineiden kanssa tai ilman niitä, raportoivat samankaltaisista tuloksista. Lisäksi taudin stabiloituminen on lyhytaikaista, ja etenemisvapaan eloonjäämisen mediaani on vain kuusi-kahdeksaan kuukautta. Siten on olemassa kipeä tarve tehokkaammalle maksaan kohdistetulle hoidolle paikallisesti edenneelle taudille.