Radioterapia a basso dosaggio per l'intero fegato con gemcitabina e cisplatino in IHC

I colangiocarcinomi intraepatici (IHC) sono tumori con caratteristiche patologiche di differenziazione delle vie biliari che derivano dai dotti biliari intraepatici e/o dalla trans-differenziazione degli epatociti. L'IHC è il secondo tumore epatico primario più comune e la sua incidenza e i tassi di mortalità sono in aumento sia in tutto il mondo che negli Stati Uniti. Circa l'80% dell'IHC nell'emisfero occidentale è del tipo a formazione di massa. La malattia epatica rappresenta il principale ostacolo alla sopravvivenza a lungo termine tra i pazienti con IHC. Mentre l'epatectomia parziale offre l'unica speranza di cura, meno del 30% delle IHC è resecabile alla presentazione iniziale.2 La maggior parte dei pazienti ha una malattia localmente avanzata (ad es. tumori multifocali, invasione vascolare maggiore, invasione locale degli organi circostanti e/o metastasi linfonodali regionali). Ciascuno di questi fattori fa presagire una scarsa sopravvivenza a 5 anni (~ 20%) dopo l'estirpazione chirurgica e sono quindi considerati malattie non resecabili dalla maggior parte dei chirurghi nell'era attuale. Inoltre, il fegato è il sito più comune di recidiva della malattia dopo la resezione di IHC poiché il 60-80% della recidiva iniziale della malattia si verifica nel fegato residuo.

I tassi di risposta pubblicati alla radioterapia preoperatoria o definitiva (RT) per il colangiocarcinoma sembrano essere relativamente alti. Ad esempio, una percentuale di risposta completa del 48% è stata recentemente riportata per i pazienti con colangiocarcinoma perilare che hanno ricevuto chemioradioterapia preoperatoria seguita da trapianto di fegato. Inoltre, piccole serie hanno dimostrato una sopravvivenza libera da progressione e globale superiore con la combinazione di RT a fascio esterno e chemioterapia rispetto a quella derivata dalla sola chemioterapia per molte neoplasie epatiche non resecabili, tra cui IHC, metastasi epatiche del cancro colorettale e carcinoma epatocellulare. Ad esempio, l'aggiunta di RT a fasci esterni alla chemioterapia con cisplatino è stata associata a una sopravvivenza prolungata libera da progressione (mediana 4,3 vs. 1,9 mesi, p=0,001) e complessiva (mediana 9,3 vs. 6,2 mesi, p=0,048) rispetto al solo cisplatino tra 92 pazienti totali con IHC non resecabile. I pensieri tradizionali nella biologia delle radiazioni dei tumori suggerivano che fossero necessarie dosi di almeno 1,2 Gy per superare la spalla iniziale della curva di sopravvivenza cellulare. In pratica, la dose standard per frazione è considerata 0,015-0,022 Gy per frazione sebbene la stragrande maggioranza dei pazienti sia trattata con frazioni da 1,8 Gy o 2 Gy.

I dati di laboratorio e clinici suggeriscono che un nuovo paradigma che utilizza LDFRT come chemiopotenziatore può consentire una terapia farmacologica a dose piena con una migliore efficacia senza aumentare la tossicità del trattamento sistemico. Questo effetto chemiopotenziante è possibile attraverso un fenomeno noto come iper-sensibilità alle radiazioni (HRS) mediante il quale si ha un'uccisione delle cellule tumorali più efficace di quanto sarebbe previsto utilizzando dosi per frazione inferiori a 1 Gy. Questo è seguito da un cambiamento nella pendenza della risposta di sopravvivenza con l'aumento delle dosi per frazione, indicando un aumento della radioresistenza (IRR). Questo fenomeno HRS è stato descritto per la prima volta da Joiner e colleghi nel Gray Laboratory nel 1986 e da allora è stato ben descritto da numerosi altri laboratori. Inoltre è stato documentato in ambito clinico; in uno studio di Harney et al., i pazienti con metastasi cutanee accoppiate da sarcoma e melanoma hanno avuto un tempo più lungo per la ricrescita del tumore dopo LDFRT rispetto alle radiazioni convenzionali. Studi in vitro hanno stabilito un legame tra HRS/IRR e l'evasione del primo checkpoint del ciclo cellulare G2/M. In uno studio sono state trovate risposte esagerate HRS/IRR per popolazioni arricchite di cellule in fase G2, indicando che il meccanismo probabilmente coinvolgeva eventi nella fase G2 del ciclo cellulare. Sono stati descritti due checkpoint G2 e il checkpoint "precoce" scoperto più di recente viene rapidamente attivato dopo l'esposizione alle radiazioni. Si ritiene che prevenga la progressione del ciclo cellulare attraverso G2 delle cellule con danni al DNA indotti dalle radiazioni non riparati. La cascata di segnalazione che regola il primo punto di controllo G2/M viene avviata attraverso l'attività ATM. Joiner e colleghi hanno dimostrato che l'inibizione di ChK1 e Chk2, due proteine ​​parte integrante della transizione G2/M, può influenzare la risposta del ciclo cellulare alle radiazioni a basse dosi. Si ritiene che l'incapacità della cellula di riparare il danno al DNA nelle cellule in fase G2 porti ad un aumento dell'apoptosi. Tuttavia, l'inibizione di ChK1 e ChK2 porta anche a IRR a dosi di radiazioni > 0,2 Gy. Ciò è coerente con i rapporti che indicano che le radiazioni a basse dosi possono stimolare la riparazione del danno al DNA. È interessante notare che le radiazioni a basse dosi possono anche stimolare la capacità antiossidante, l'apoptosi e l'induzione di risposte immunitarie, che collettivamente possono fornire un efficace controllo locale del tumore. Inoltre, anche l'ipossia ei livelli di ossido nitrico possono influenzare la sensibilità delle cellule alle radiazioni. La riduzione del livello di ossido nitrico migliora la radiosensibilità del carcinoma polmonare non a piccole cellule ipossico. Pertanto, l'identificazione di percorsi cellulari che rispondono a basse dosi di radiazioni e il loro contributo al chemiopotenziamento è altamente significativo perché ciò fornirà una migliore misurazione della risposta terapeutica e contribuirà alla progettazione razionale di studi clinici basati sui meccanismi.

Sulla base di dati preclinici promettenti, sono stati condotti studi clinici su una varietà di tipi di cancro con LDFRT in aggiunta alla chemioterapia standard. I ricercatori dell'Università del Kentucky hanno pubblicato la loro esperienza con carboplatino e paclitaxel con 4 frazioni di 0,8 Gy ciascuna in pazienti con carcinoma della testa e del collo localmente avanzato. Hanno osservato tossicità simili a quelle attese dalla sola chemioterapia e hanno concluso che l'aggiunta di LDFRT era "estremamente ben tollerata". Inoltre, hanno riportato ottimi tassi di risposta. Regina et al. ha condotto uno studio di fase I di RT addominale a basso dosaggio (frazioni 0,6 vs. 0,7 Gy, totale 8 frazioni) e gemcitabina 1.250 mg/m2 tra pazienti con carcinomi del pancreas/intestino tenue non resecabili. Gli autori hanno concluso che la LDFRT addominale con frazioni da 0,6 Gy era ben tollerata se somministrata in concomitanza con gemcitabina a dose piena. Uno studio multi-istituzionale di fase II che utilizza questo regime ha suggerito una maggiore efficacia del regime combinato nel migliorare la sopravvivenza globale. Il 61% dei pazienti arruolati ha manifestato una malattia almeno stabile e la sopravvivenza mediana in questa popolazione con prognosi sfavorevole è stata di 13 mesi. Ancora più importante, non è stata osservata alcuna tossicità aggiuntiva con LDFRT diversa da quella prevista dall'elevata dose di gemcitabina (comunicazione personale, manoscritto in preparazione). Più recentemente, Wrenn et al. ha dimostrato la tollerabilità della concomitante RT addominale a basse dosi e cisplatino a dose piena in pazienti con carcinoma endometriale in stadio III/IV con debulking ottimale.

Attualmente, non ci sono studi prospettici che valutino l'efficacia della concomitante gem-cis e RT per l'IHC localmente avanzato per quanto riguarda la risposta della malattia o la recidiva della malattia intraepatica post-operatoria. Una precedente RT a fascio esterno a dose piena è una controindicazione accettata alla resezione epatica a causa dello sviluppo di fibrosi avanzata e sclerosi biliare intraepatica. Tuttavia, nessuno studio ha valutato l'influenza della LDFRT preoperatoria sugli esiti dopo epatectomia parziale. Casi clinici di resezione epatica sicura dopo radioembolizzazione antecedente suggeriscono che LDFRT potrebbe non influire negativamente sugli esiti postoperatori. La LDFRT sull'intero bacino del fegato e dei linfonodi portali è vantaggiosa rispetto alla terapia diretta contro il tumore poiché la prima tratta la malattia occulta che rappresenta il sito più comune di recidiva della malattia dopo l'epatectomia parziale e la progressione dopo la chemioterapia.

Sulla base dei dati dello studio ABC che stabilisce gem-cis come standard di cura per il colangiocarcinoma localmente avanzato e/o metastatico, l'obiettivo principale di questo studio di fase II è esplorare la sicurezza e l'efficacia dell'utilizzo di una combinazione di LDFRT come chemiopotenziatore e gem-cis simultaneo per IHC che forma massa.

Lo studio pivotal Advanced Biliary Tract Cancer (ABC) ha stabilito la terapia combinata gemcitabina-cisplatino (gem-cis) come standard di cura per i pazienti con IHC localmente avanzato e/o metastatico. Mentre la maggior parte dei pazienti sperimenta una stabilizzazione iniziale della malattia dopo la terapia (ad es. malattia stabile, risposta parziale o risposta completa) la risposta parziale o completa si verifica solo nel 20% circa dei pazienti. Studi più piccoli comprendenti altri chemioterapici con o senza agenti anti-biologici riportano risultati simili. Inoltre, la stabilizzazione della malattia è di breve durata con una sopravvivenza libera da progressione mediana di soli sei-otto mesi. Pertanto, vi è un urgente bisogno di una terapia diretta al fegato più efficace per la malattia localmente avanzata.