進行性BRAF変異黒色腫患者におけるダブラフェニブ、トラメチニブ、ヒドロキシクロロキン (BAMM)

包含基準:

• 患者は18歳以上でなければなりません。
• 患者は、CLIA 承認アッセイによる BRAF V600E、V600K、V600R、または V600D 陽性の切除不能な黒色腫ステージ III またはステージ IV が組織学的に確認されている必要があります。
• 患者の ECOG パフォーマンス ステータスは 0 または 1 でなければなりません。
• 患者は、表 2 で決定される適切なベースライン臓器機能を備えている必要があります。

表 2. 適切なベースライン臓器機能の定義

検査値

血液学:

• ANC (絶対好中球数) ≥1.2 × 109/L
• ヘモグロビン ≥ 9 g/dL
• 血小板数 ≥100 x 109/L
• PT/INR および PTT ≤ 1.3 x ULN (PT = プロトロンビン時間、INR = 国際正規化比、PTT = 部分トロンボプラスチン時間、ULN = 正常値の上限)

肝臓

• 総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN
• AST (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ) および ALT (アラニントランスアミナーゼ) ≤ 2.5 x ULN

腎臓 -- 血清クレアチニン ≤ 1.5 mg/dL

心臓

-- ECHO による左心室駆出率 (LVEF) ≥ LLN (正常の下限)

抗凝固治療を受けている被験者は、無作為化の前に治療範囲内で確立されたINRで参加することが許可される場合があります。

血清クレアチニンが 1.5 mg/dL を超える場合は、標準的な Cockcroft-Gault 式を使用してクレアチニン クリアランスを計算します。 資格を得るには、クレアチニンクリアランスが 50 mL/分以上である必要があります。

既知のギルバート症候群のある被験者を除く。 必要に応じて、研究全体を通じて ECHO スキャンを使用する必要があります

• 患者は書面によるインフォームドコンセントを提供できなければなりません。
• 閉経前の女性において、投与開始前7日以内の血清妊娠検査が陰性である。 妊娠の可能性のない女性は、外科的に不妊であるか、閉経後 1 年以上経過している場合、血清妊娠検査なしで対象に含めることができます。 女性は、医師の指示に従い、無作為化の14日前から治療期間中、および治験治療の最後の投与後少なくとも6か月間は効果的な避妊方法を使用しなければなりません。 効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものと定義されます (インプラント、注射剤、子宮内避妊具など)。 研究者の裁量により、患者のライフスタイルが遵守を保証する場合、許容される避妊方法には完全な禁欲が含まれる場合があります。 (定期的な禁欲[例: カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法]および離脱は、許容される避妊方法ではありません。) ホルモンベースの方法（経口避妊薬など）は、ダブラフェニブとの薬物間相互作用の可能性があるため、避妊法として許可されていません。
• 全脳放射線治療を受け、2 か月間安定した脳転移患者が対象となります。ガンマナイフや手術による脳転移のある患者は、手術後2週間が経過すれば参加できる。 脊髄圧迫を引き起こす軟髄膜炎または転移があり、症候性であるか未治療であるか、または3か月以上安定していない場合（画像によって記録する必要があります）、またはコルチコステロイドを必要とする場合、被験者は除外されます。 安定した用量のコルチコステロイドを1か月以上服用している被験者、または少なくとも1週間コルチコステロイドの使用を中止している被験者は、医療モニターの承認を得て登録できます。
• BRAF または MEK 阻害剤を除き、以前の抗がん療法の数および種類は問われません。
• 患者は、試験参加の少なくとも4週間前に能動免疫療法（IL-2、インターフェロン、CTLA-4など）または化学療法を中止し、試験参加の少なくとも2週間前に経口標的療法を中止していなければならない。 患者は、研究期間中または参加前の 4 週間に他の治験中の抗がん療法を受けてはなりません。
• 以前のすべての抗がん剤治療関連毒性（適格基準 #4 に記載されている脱毛症および検査値を除く）は、開始時に有害事象共通用語基準バージョン 4（CTCAE バージョン 4.03、2009 年）に従ってグレード 1 でなければなりません。処理。 以前の毒性に対して安定した用量で低用量維持ホルモン補充療法を行っても無症状の患者が適格である。
• 患者の多くは、RECIST 1.1 で定義される測定可能な疾患を患っています。
• 患者は、経口薬を飲み込んで保持できなければならず、吸収不良症候群や胃や腸の大規模切除など、吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸異常があってはなりません。

除外基準:

• 重篤な感染症または精神疾患を含む医学的疾患を併発していることがわかっており、このプロトコルで概説されている治療を合理的な安全性で受けることが患者の能力を危うくしている患者。
• 妊娠中または授乳中の患者。
• 腫瘍に対して同時治療を受けている患者（すなわち、 化学療法剤または治験薬）。
• 研究登録時に免疫療法に対する客観的部分反応を経験していることが知られている患者
• -以下の例外を除き、研究登録後3年以内の研究対象疾患以外の悪性腫瘍の病歴：

例外：完全切除された非黒色腫皮膚がんの病歴を持つ被験者、または低進行性の二次悪性腫瘍を患っている被験者は対象となります。

• いつでも確認された活性化 RAS 変異を伴う悪性腫瘍の病歴。 注: 前向き RAS テストは必要ありません。 ただし、以前の RAS 検査の結果がわかっている場合は、適格性の評価にそれらを使用する必要があります。
• 間質性肺疾患または慢性肺炎の病歴
• ポルフィリン症または乾癬の患者は、病気が悪化するリスクがあるため、病気が十分にコントロールされており、患者の悪化を監視することに同意した疾患の専門医の治療を受けている場合を除き、対象外となります。
• -治験薬、賦形剤、またはジメチルスルホキシド（DMSO）と化学的に関連する薬物に対する既知の即時型または遅発型過敏反応または特異性を有する。
• シトクロム P450 酵素誘発性抗けいれん薬 (EIAD) を投与されている患者 (すなわち、 -フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドンまたはオキシカルバゼピン）試験治療の開始から4週間以内
• 薬物間相互作用の可能性に関するプロトコールのセクション 6.3.8 に記載されている禁止薬物の現在の使用: 保湿クリームを頻繁に塗布し、局所角質溶解剤 (例: 角質溶解剤) を塗布します。 尿素 20-40 % クリーム、サリチル酸 6%、タザロテン 0.1% クリーム、フルオロウラシル 5% クリーム)、紅斑領域用プロピオン酸クロベタゾール 0.05% 軟膏、局所リドカイン 2%、および/または非ステロイド性抗炎症薬などの全身性鎮痛薬、痛みにはコデイン、プレガバリン。
• 既知のB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（臨床検査でHBVおよび/またはHCVが除去されている証拠がある被験者は許可されます）
• 以前に網膜静脈閉塞症が報告されている患者。
• 以下のいずれかを含む心血管リスク増加の病歴または証拠
• 左心室駆出率 (LVEF) < 制度上の正常下限。
• Bazett の公式を使用して心拍数に対して補正された QT 間隔 ≥ 480 ミリ秒。
• 現在臨床的に重大な制御されていない不整脈。 例外: 無作為化前から 30 日以上心房細動が制御されている被験者は適格です。
• -ランダム化前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴。
• 現在、ニューヨーク心臓協会の定義によるクラスIIうっ血性心不全以上
• 心臓内除細動器を装着している患者
• 心エコー図によって記録された異常な心臓弁の形態（グレード2以上）（グレード1の異常[すなわち、軽度の逆流/狭窄]を持つ被験者は研究に参加できます）。 中程度の弁肥厚のある被験者は研究に参加すべきではありません。