Dabrafenib, trametinib a hydroxychlorochin u pacientů s pokročilým BRAF mutantním melanomem (BAMM)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být starší 18 let.
• Pacienti musí mít histologicky potvrzený melanom neresekabilního stadia III nebo stadia IV pozitivní na BRAF V600E, V600K, V600R nebo V600D testem schváleným CLIA.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1.
• Pacienti musí mít adekvátní výchozí orgánové funkce, jak je stanoveno v tabulce 2.

Tabulka 2. Definice adekvátní základní funkce orgánů

Laboratorní hodnoty

Hematologické:

• ANC (absolutní počet neutrofilů) ≥1,2 × 109/l
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Počet krevních destiček ≥100 x 109/l
• PT/INR a PTT ≤ 1,3 x ULN (PT = protrombinový čas; INR = mezinárodní normalizovaný poměr; PTT = parciální tromboplastinový čas; ULN = horní hranice normy)

Jaterní

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• AST (aspartátaminotransferáza) a ALT (alanintransamináza) ≤ 2,5 x ULN

Renální – sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl

Srdeční

-- Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ LLN (dolní hranice normálu) podle ECHO

Subjektům, kteří dostávají antikoagulační léčbu, může být umožněno účastnit se s INR stanoveným v terapeutickém rozmezí před randomizací.

Pokud je sérový kreatinin > 1,5 mg/dl, vypočítejte clearance kreatininu pomocí standardního Cockcroft-Gaultova vzorce. Clearance kreatininu musí být ≥ 50 ml/min, aby byla způsobilá.

Kromě subjektů se známým Gilbertovým syndromem. Je-li to indikováno, musí být v průběhu studie používány ECHO skeny

• Pacienti musí být schopni poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Negativní sérový těhotenský test během 7 dnů před zahájením podávání u premenopauzálních žen. Ženy ve fertilním věku mohou být zařazeny bez sérového těhotenského testu, pokud jsou buď chirurgicky sterilní, nebo byly po menopauze ≥ 1 rok. Ženy musí používat účinnou metodu antikoncepce od 14 dnů před randomizací, po celou dobu léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studované léčby podle pokynů svého lékaře. Účinné metody antikoncepce jsou definovány jako ty, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud jsou používány konzistentně a správně (například implantáty, injekční přípravky nebo nitroděložní tělíska). Podle uvážení zkoušejícího mohou přijatelné metody antikoncepce zahrnovat úplnou abstinenci v případech, kdy životní styl pacientky zajišťuje komplianci. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.) Hormonální metody (např. perorální antikoncepce) NEJSOU povoleny jako antikoncepce kvůli potenciálním lékovým interakcím s dabrafenibem.
• Vhodné jsou pacienti s mozkovými metastázami léčenými ozářením celého mozku, kteří jsou stabilní po dobu 2 měsíců; pacientům s mozkovými metastázami, kteří byli léčeni gama nožem nebo chirurgickým zákrokem, je účast povolena po uplynutí 2 týdnů od jejich výkonu. Subjekty jsou vyloučeny, pokud mají leptomeningeální nebo metastázy způsobující kompresi míchy, které jsou symptomatické nebo neléčené nebo nejsou stabilní po dobu ≥ 3 měsíců (musí být dokumentováno zobrazením) nebo vyžadující kortikosteroidy. Subjekty, které užívají stabilní dávku kortikosteroidů > 1 měsíc nebo kteří neužívali kortikosteroidy alespoň 1 týden, mohou být zařazeni se souhlasem lékaře.
• Je povolen jakýkoli počet a typ předchozích protinádorových terapií s výjimkou inhibitorů BRAF nebo MEK.
• Pacienti musí mít ukončenou aktivní imunoterapii (IL-2, interferon, CTLA-4 atd.) nebo chemoterapii alespoň 4 týdny před vstupem do studie a perorální cílenou terapii alespoň 2 týdny před vstupem do studie. Pacienti nesmí během období studie nebo čtyři týdny před vstupem dostávat žádnou jinou zkoumanou protirakovinnou terapii.
• Všechny předchozí toxicity související s protinádorovou léčbou (kromě alopecie a laboratorních hodnot uvedených v kritériích způsobilosti č. 4) musí být v době zahájení 1. stupně podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 4 (CTCAE verze 4.03, 2009). léčba. Pacienti, kteří jsou asymptomatičtí při nízké dávce udržovací hormonální substituce dodávané ve stabilní dávce pro předchozí toxicitu, jsou způsobilí.
• Mnoho pacientů má měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1.
• Pacienti musí být schopni polknout a udržet si perorální lék a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známou závažnou souběžnou infekcí nebo zdravotním onemocněním, včetně psychiatrických poruch, které by ohrozily schopnost pacienta přijímat léčbu popsanou v tomto protokolu s přiměřenou bezpečností.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacienti, kteří dostávají souběžnou léčbu svého nádoru (tj. chemoterapeutika nebo výzkumná činidla).
• Pacienti, o kterých je známo, že v době zařazení do studie zažívají objektivní částečnou odpověď na imunoterapii
• Anamnéza malignity jiné než studované onemocnění během 3 let od zařazení do studie s výjimkami níže:

Výjimka: Subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo subjekty s indolentními druhými malignitami jsou způsobilé

• Anamnéza malignity s potvrzenou aktivující mutací RAS kdykoli. Poznámka: Prospektivní testování RAS není vyžadováno. Pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při posuzování způsobilosti.
• Intersticiální plicní onemocnění nebo chronická pneumonitida v anamnéze
• Vzhledem k riziku exacerbace onemocnění nejsou pacienti s porfyrií nebo psoriázou způsobilí, pokud není onemocnění dobře kontrolováno a nejsou v péči specialisty na poruchu, který souhlasí s tím, že bude pacienta sledovat kvůli exacerbacím.
• Mít známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné studovanému léku nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO).
• Pacienti užívající antikonvulziva indukující enzym cytochrom P450 (EIAD) (tj. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon nebo oxkarbazepin) do 4 týdnů od zahájení studijní léčby
• Současné užívání zakázaných léků, jak je popsáno v části 6.3.8 protokolu pro Potenciál lékové interakce: často aplikujte hydratační krémy, topická keratolytika (např. urea 20-40% krém, kyselina salicylová 6%, tazaroten 0,1% krém, fluorouracil 5% krém), klobetasol propionát 0,05% mast na erytematózní oblasti, topický lidokain 2% a / nebo léky na systémovou bolest, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky , kodein a pregabalin na bolest.
• Známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (budou povoleny subjekty s laboratorním průkazem vyloučeného HBV a/nebo HCV
• Pacienti s dříve dokumentovanou okluzí retinální žíly.
• Anamnéza nebo důkaz zvýšeného kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < ústavní dolní hranice normálu.
• QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce ≥ 480 ms;
• Současné klinicky významné nekontrolované arytmie. Výjimka: Subjekty s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před randomizací jsou způsobilé.
• Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před randomizací.
• Současné městnavé srdeční selhání ≥ třídy II podle definice New York Heart Association
• Pacienti s intrakardiálními defibrilátory
• Abnormální morfologie srdeční chlopně (≥2. stupeň) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie.