Dabrafenib, trametinib és hidroxiklorokin előrehaladott BRAF mutáns melanomában szenvedő betegeknél (BAMM)

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük.
• A betegeknek szövettanilag megerősített, nem reszekálható III-as vagy IV-es stádiumú melanoma-pozitívnak kell lenniük a BRAF V600E, V600K, V600R vagy V600D-re a CLIA által jóváhagyott vizsgálattal.
• A betegek ECOG-teljesítményének 0 vagy 1 értékűnek kell lennie.
• A betegeknek megfelelő kiindulási szervműködéssel kell rendelkezniük a 2. táblázat szerint.

2. táblázat: A megfelelő alapvonali szervműködés definíciói

Laboratóriumi értékek

Hematológiai:

• ANC (abszolút neutrofilszám) ≥1,2 × 109/L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Thrombocytaszám ≥100 x 109/L
• PT/INR és PTT ≤ 1,3 x ULN (PT = protrombin idő; INR = nemzetközi normalizált arány; PTT = részleges tromboplasztin idő; ULN = a normál felső határa)

Máj

• Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• AST (aszpartát aminotranszferáz) és ALT (alanin transzamináz) ≤ 2,5 x ULN

Vese -- szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl

Szív

-- Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ LLN (a normál érték alsó határa) ECHO szerint

Az antikoaguláns kezelésben részesülő alanyok számára engedélyezhető, hogy a randomizálás előtt a terápiás tartományon belül megállapított INR-értékkel vegyenek részt.

Ha a szérum kreatinin > 1,5 mg/dl, számítsa ki a kreatinin clearance-ét a standard Cockcroft-Gault képlet segítségével. A kreatinin clearance-nek ≥ 50 ml/percnek kell lennie, hogy megfeleljen.

Kivéve az ismert Gilbert-szindrómában szenvedőket. Az ECHO szkenneléseket a vizsgálat során végig kell használni, ha erre utal

• A betegeknek képesnek kell lenniük írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
• Negatív szérum terhességi teszt az adagolás megkezdése előtt 7 napon belül premenopauzális nőknél. Nem fogamzóképes nőket szérum terhességi teszt nélkül is be lehet vonni, ha műtétileg sterilek, vagy ≥ 1 éve posztmenopauzában éltek. A nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk 14 nappal a randomizálás előtt, a kezelési időszak alatt, és legalább 6 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, az orvos utasítása szerint. A hatékony fogamzásgátlási módszerek azok, amelyek következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenséget eredményeznek (azaz évi 1%-nál kevesebbet) (például implantátumok, injekciók vagy méhen belüli eszközök). A vizsgáló belátása szerint az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozhat a teljes absztinencia olyan esetekben, amikor a beteg életmódja biztosítja a megfelelést. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.) A hormonális alapú módszerek (például orális fogamzásgátlók) NEM megengedettek fogamzásgátlásként a dabrafenibbel való lehetséges gyógyszerkölcsönhatások miatt.
• A teljes agyi sugárzással kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező, 2 hónapja stabilan kezelt betegek jogosultak; gamma késsel vagy műtéttel kezelt agyi áttétben szenvedő betegek a beavatkozástól számított 2 hét elteltével vehetnek részt. Az alanyok kizárásra kerülnek, ha olyan leptomeningeális vagy gerincvelő-kompressziót okozó áttétjeik vannak, amelyek tünetmentesek vagy nem kezeltek, vagy nem stabilak ≥3 hónapig (képalkotással dokumentálni kell), vagy kortikoszteroidra van szükségük. Azok az alanyok, akik 1 hónapnál hosszabb kortikoszteroid dózist szednek, vagy akik legalább 1 hete nem szedtek kortikoszteroidot, az orvosi megfigyelő jóváhagyásával vehetők fel.
• Bármilyen számú és típusú korábbi rákellenes terápia megengedett, kivéve a BRAF- vagy MEK-gátlókat.
• A betegeknek az aktív immunterápiát (IL-2, interferon, CTLA-4 stb.) vagy a kemoterápiát legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt, az orális célzott terápiát pedig legalább 2 héttel a vizsgálatba való belépés előtt abba kell hagyniuk. A betegek nem részesülhetnek semmilyen más vizsgált rákellenes kezelésben a vizsgálati időszak alatt vagy a belépés előtti négy hétben.
• Minden korábbi rákellenes kezeléssel összefüggő toxicitásnak (kivéve az alopeciát és a 4. alkalmassági kritériumban felsorolt ​​laboratóriumi értékeket) 1. fokozatúnak kell lennie a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai 4. verziója (CTCAE 4.03, 2009. verzió) szerint a kezdés időpontjában kezelés. Azok a betegek, akik tünetmentesek az alacsony dózisú fenntartó hormonpótló kezelésben, amelyet stabil dózisban adtak be korábbi toxicitás miatt.
• A betegek nagy része mérhető betegségben szenved a RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására, és nem lehetnek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességeik, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például a felszívódási zavar szindróma vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akiknek ismert súlyos egyidejű fertőzése vagy egészségügyi betegsége van, beleértve a pszichiátriai rendellenességeket is, amelyek veszélyeztetik a beteg azon képességét, hogy ésszerű biztonsággal részesüljön a jelen protokollban leírt kezelésben.
• Terhes vagy szoptató betegek.
• Azok a betegek, akik egyidejűleg kezelik a daganatukat (pl. kemoterápiás szerek vagy vizsgálati szerek).
• Olyan betegek, akikről ismert, hogy objektív részleges választ tapasztalnak az immunterápiára a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában
• A vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganat a kórelőzményében a vizsgálatba való felvételt követő 3 éven belül, az alábbi kivételekkel:

Kivétel: Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében teljesen kimetszett, nem melanómás bőrrák, vagy indolens második rosszindulatú daganatban szenvedő alanyok jogosultak

• Bármikor igazolt aktiváló RAS-mutációval járó rosszindulatú daganat anamnézisében. Megjegyzés: Leendő RAS-tesztelés nem szükséges. Ha azonban ismertek a korábbi RAS-tesztek eredményei, akkor azokat fel kell használni a jogosultság értékelésénél.
• Intersticiális tüdőbetegség vagy krónikus tüdőgyulladás anamnézisében
• A betegség súlyosbodásának kockázata miatt a porfíriában vagy pikkelysömörben szenvedő betegek nem támogathatók, kivéve, ha a betegség jól kontrollált, és a betegségre szakosodott szakember felügyelete alatt áll, aki vállalja, hogy a beteget figyelemmel kíséri az exacerbáció miatt.
• Ha ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága a vizsgált gyógyszerrel, vagy a segédanyagokkal vagy a dimetil-szulfoxiddal (DMSO) kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben.
• A citokróm P450 enzim-indukáló antikonvulzív gyógyszereket (EIAD) kapó betegek (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon vagy oxkarbazepin) a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül
• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás lehetőségeiről szóló jegyzőkönyv 6.3.8. szakaszában leírtak szerint: alkalmazzon gyakran hidratáló krémeket, helyi keratolitikumokat (pl. karbamid 20-40% krém, szalicilsav 6%, tazarotén 0,1% krém, fluorouracil 5% krém), klobetazol-propionát 0,05% kenőcs erythemás területekre, helyi lidokain 2% és/vagy szisztémás fájdalomcsillapítók, például nem szteroid gyulladáscsökkentők , kodein és pregabalin fájdalom kezelésére.
• Ismert hepatitis B vírus (HBV) vagy Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (azok az alanyok, akiknél laboratóriumi bizonyítékok alapján tisztázott HBV és/vagy HCV, engedélyezett
• Korábban dokumentált retina vénás elzáródású betegek.
• Megnövekedett kardiovaszkuláris kockázat kórtörténetében vagy bizonyítékaiban, beleértve az alábbiak bármelyikét
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < a normál intézményi alsó határa.
• A szívfrekvencia alapján a Bazett-képlet alapján korrigált QT-intervallum ≥ 480 msec;
• Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan aritmiák. Kivétel: A randomizálás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak.
• A kórelőzményben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző 6 hónapon belül.
• Jelenlegi ≥ II. osztályú pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association meghatározása szerint
• Intrakardiális defibrillátorral rendelkező betegek
• A szívbillentyűk kóros morfológiája (≥2. fokozat), echokardiogrammal dokumentálva (1. fokozatú rendellenességekkel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] rendelkező alanyok is bevihetők a vizsgálatba). Mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő alanyokat nem szabad bevonni a vizsgálatba.