Dabrafenib, Trametinib en Hydroxychloroquine bij patiënten met gevorderd BRAF-mutant melanoom (BAMM)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn.
• Patiënten moeten histologisch bevestigd melanoom inoperabel stadium III of stadium IV positief hebben voor BRAF V600E, V600K, V600R of V600D door middel van een CLIA-goedgekeurde assay.
• Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
• Patiënten moeten bij aanvang een adequate orgaanfunctie hebben, zoals bepaald in tabel 2.

Tabel 2. Definities voor adequate baseline orgaanfunctie

Laboratorium waarden

Hematologische:

• ANC (absoluut aantal neutrofielen) ≥1,2 × 109/L
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L
• PT/INR en PTT ≤ 1,3 x ULN (PT = protrombinetijd; INR = internationaal genormaliseerde ratio; PTT = partiële tromboplastinetijd; ULN = bovengrens van normaal)

lever

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
• ASAT (aspartaataminotransferase) en ALAT (alaninetransaminase) ≤ 2,5 x ULN

Nier -- Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dL

Hart

-- Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ LLN (ondergrens van normaal) volgens ECHO

Proefpersonen die een antistollingsbehandeling krijgen, kunnen worden toegestaan ​​om deel te nemen met INR vastgesteld binnen het therapeutische bereik voorafgaand aan randomisatie.

Als serumcreatinine > 1,5 mg/dL is, bereken dan de creatinineklaring met behulp van de standaard Cockcroft-Gault-formule. De creatinineklaring moet ≥ 50 ml/min zijn om in aanmerking te komen.

Behalve proefpersonen met bekend syndroom van Gilbert. ECHO-scans moeten gedurende het hele onderzoek worden gebruikt wanneer dit geïndiceerd is

• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven.
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen vóór aanvang van de dosering bij premenopauzale vrouwen. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, kunnen worden opgenomen zonder serumzwangerschapstest als ze chirurgisch steriel zijn of ≥ 1 jaar postmenopauzaal zijn. Vrouwen moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf 14 dagen voorafgaand aan randomisatie, gedurende de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, zoals voorgeschreven door hun arts. Effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik (bijvoorbeeld implantaten, injecties of intra-uteriene apparaten). Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen aanvaardbare anticonceptiemethoden totale onthouding omvatten in gevallen waarin de levensstijl van de patiënt therapietrouw verzekert. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.) Op hormonen gebaseerde methoden (bijv. orale anticonceptiva) zijn NIET toegestaan ​​als anticonceptie vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties met dabrafenib.
• Patiënten met hersenmetastasen die zijn behandeld met volledige hersenbestraling en die 2 maanden stabiel zijn, komen in aanmerking; patiënten met hersenmetastasen die behandeld zijn met een gammames of een operatie mogen deelnemen nadat 2 weken zijn verstreken sinds hun ingreep. Onderwerpen worden uitgesloten als ze leptomeningeale of metastasen hebben die compressie van het ruggenmerg veroorzaken die symptomatisch of onbehandeld zijn of niet stabiel zijn gedurende ≥3 maanden (moet worden gedocumenteerd door beeldvorming) of corticosteroïden nodig hebben. Proefpersonen die >1 maand een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken of die gedurende ten minste 1 week geen corticosteroïden meer gebruiken, kunnen worden ingeschreven met goedkeuring van de medische monitor
• Elk aantal en type eerdere antikankertherapieën is toegestaan, behalve BRAF- of MEK-remmers.
• Patiënten moeten actieve immunotherapie (IL-2, interferon, CTLA-4, enz.) of chemotherapie hebben gestaakt ten minste 4 weken voordat ze aan de studie beginnen en orale gerichte therapie ten minste 2 weken voordat ze aan de studie beginnen. Patiënten mogen geen andere onderzoekstherapie tegen kanker krijgen tijdens de studieperiode of de vier weken voorafgaand aan opname.
• Alle eerdere aan kankerbehandeling gerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia en laboratoriumwaarden zoals vermeld in Geschiktheidscriteria #4) moeten Graad 1 zijn volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4 (CTCAE versie 4.03, 2009) op het moment van starten behandeling. Patiënten die asymptomatisch zijn bij een lage dosis onderhoudshormoonvervanging die in een stabiele dosis wordt toegediend voor eerdere toxiciteiten, komen in aanmerking.
• Patiënt heeft veel meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1.
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een bekende ernstige gelijktijdige infectie of medische aandoening, waaronder psychiatrische stoornissen, die het vermogen van de patiënt om de in dit protocol beschreven behandeling met redelijke veiligheid te ondergaan in gevaar zou brengen.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Patiënten die gelijktijdige therapie krijgen voor hun tumor (d.w.z. chemotherapeutica of onderzoeksmiddelen).
• Patiënten waarvan bekend is dat ze een objectieve gedeeltelijke respons op immunotherapie ervaren op het moment van inschrijving in het onderzoek
• Voorgeschiedenis van andere maligniteit dan de onderzochte ziekte binnen 3 jaar na inschrijving voor de studie, met onderstaande uitzonderingen:

Uitzondering: proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker, of proefpersonen met indolente tweede maligniteiten komen in aanmerking

• Geschiedenis van maligniteit met bevestigde activerende RAS-mutatie op elk moment. Opmerking: prospectieve RAS-testen zijn niet vereist. Als de resultaten van eerdere RAS-testen echter bekend zijn, moeten deze worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of chronische pneumonitis
• Vanwege het risico op exacerbatie van de ziekte komen patiënten met porfyrie of psoriasis niet in aanmerking, tenzij de ziekte goed onder controle is en ze onder de hoede zijn van een specialist voor de aandoening die ermee instemt de patiënt te controleren op exacerbaties.
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO).
• Patiënten die cytochroom P450-enzyminducerende anti-epileptica (EIAD's) (d.w.z. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon of oxcarbazepine) binnen 4 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn zoals beschreven in paragraaf 6.3.8 van het protocol voor Potentieel voor geneesmiddel-geneesmiddelinteractie: regelmatig vochtinbrengende crèmes aanbrengen, plaatselijke keratolytica (bijv. ureum 20-40% crème, salicylzuur 6%, tazaroteen 0,1% crème, fluorouracil 5% crème), clobetasolpropionaat 0,05% zalf voor erythemateuze gebieden, topische lidocaïne 2% en/of systemische pijnmedicatie zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen , codeïne en pregabaline voor pijn.
• Bekende infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met laboratoriumbewijs van vrijgekomen HBV en/of HCV zijn toegestaan
• Patiënten met een eerder gedocumenteerde retinale veneuze occlusie.
• Voorgeschiedenis of bewijs van een verhoogd cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < institutionele ondergrens van normaal.
• Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Bazett ≥ 480 msec;
• Huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën. Uitzondering: proefpersonen met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende >30 dagen voorafgaand aan randomisatie komen in aanmerking.
• Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• Huidig ​​≥ Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association
• Patiënten met intracardiale defibrillatoren
• Abnormale hartklepmorfologie (≥ graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met graad 1 afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in onderzoek). Proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet worden opgenomen in het onderzoek.