Дабрафениб, траметиниб и гидроксихлорохин у пациентов с прогрессирующей меланомой с мутацией BRAF (BAMM)

Критерии включения:

• Возраст пациентов должен быть не менее 18 лет.
• У пациентов должна быть гистологически подтвержденная нерезектабельная меланома стадии III или стадии IV, положительная по BRAF V600E, V600K, V600R или V600D с помощью теста, одобренного CLIA.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0 или 1.
• Пациенты должны иметь адекватную исходную функцию органов, как определено в таблице 2.

Таблица 2. Определения адекватной исходной функции органов

Лабораторные значения

Гематологические:

• ANC (абсолютное количество нейтрофилов) ≥1,2 × 109/л
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л
• ПВ/МНО и АЧТВ ≤ 1,3 x ВГН (ПВ = протромбиновое время; МНО = международное нормализованное отношение; ЧТВ = частичное тромбопластиновое время; ВГН = верхняя граница нормы)

печеночный

• Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН
• АСТ (аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (аланинтрансаминаза) ≤ 2,5 x ВГН

Почки -- креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл

Сердечный

-- Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ НГН (нижняя граница нормы) по данным ЭХО

Субъектам, получающим антикоагулянтную терапию, может быть разрешено участвовать с МНО, установленным в пределах терапевтического диапазона до рандомизации.

Если креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл, рассчитайте клиренс креатинина, используя стандартную формулу Кокрофта-Голта. Клиренс креатинина должен быть ≥ 50 мл/мин.

За исключением субъектов с известным синдромом Жильбера. ЭХО-сканирование должно использоваться на протяжении всего исследования по показаниям.

• Пациенты должны иметь возможность дать письменное информированное согласие.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема препарата у женщин в пременопаузе. Женщины, не способные к деторождению, могут быть включены без сывороточного теста на беременность, если они хирургически бесплодны или находятся в постменопаузе ≥ 1 года. Женщины должны использовать эффективный метод контрацепции за 14 дней до рандомизации, в течение всего периода лечения и не менее 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата по указанию врача. Эффективные методы контрацепции определяются как те, которые приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании (например, имплантаты, инъекции или внутриматочные средства). По усмотрению исследователя приемлемые методы контрацепции могут включать полное воздержание в тех случаях, когда образ жизни пациентки обеспечивает соблюдение режима. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.) Гормональные методы (например, оральные контрацептивы) НЕ разрешены в качестве контрацепции из-за потенциального лекарственного взаимодействия с дабрафенибом.
• Пациенты с метастазами в головной мозг, прошедшие курс лучевой терапии всего головного мозга и стабильные в течение 2 месяцев, имеют право на участие; пациенты с метастазами в головной мозг, пролеченные с помощью гамма-ножа или хирургического вмешательства, допускаются к участию через 2 недели после процедуры. Субъекты исключаются, если у них есть лептоменингиальные или метастазы, вызывающие компрессию спинного мозга, которые являются симптоматическими или не лечатся или не стабильны в течение ≥3 месяцев (должны быть подтверждены визуализацией) или требуют кортикостероидов. Субъекты, получающие стабильную дозу кортикостероидов > 1 месяца или не принимавшие кортикостероиды в течение как минимум 1 недели, могут быть включены в исследование с одобрения медицинского наблюдателя.
• Допускается любое количество и тип предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением ингибиторов BRAF или MEK.
• Пациенты должны прекратить активную иммунотерапию (ИЛ-2, интерферон, CTLA-4 и т. д.) или химиотерапию по крайней мере за 4 недели до включения в исследование и пероральную таргетную терапию по крайней мере за 2 недели до включения в исследование. Пациенты не должны получать какую-либо другую исследуемую противораковую терапию в течение периода исследования или за четыре недели до включения.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с противораковым лечением (за исключением алопеции и лабораторных показателей, перечисленных в критериях приемлемости № 4), должны иметь степень 1 в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 4 (CTCAE, версия 4.03, 2009 г.) на момент начала лечения. уход. Пациенты с бессимптомным течением поддерживающей заместительной гормональной терапии в низких дозах, получающие стабильную дозу по поводу предшествующей токсичности, имеют право на участие.
• Больной имеет поддающееся измерению заболевание, как это определено в RECIST 1.1.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь и не должны иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.

Критерий исключения:

• Пациенты с известной серьезной сопутствующей инфекцией или соматическим заболеванием, включая психические расстройства, которые могут поставить под угрозу способность пациента получать лечение, описанное в этом протоколе, с разумной безопасностью.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
• Пациенты, получающие сопутствующую терапию по поводу своей опухоли (т. химиотерапевтические или исследовательские агенты).
• Пациенты, о которых известно, что они испытывают объективный частичный ответ на иммунотерапию на момент включения в исследование.
• История злокачественных новообразований, отличных от изучаемого заболевания, в течение 3 лет после включения в исследование, за исключениями, указанными ниже:

Исключение: субъекты с полной резекцией немеланомного рака кожи в анамнезе или субъекты с вялотекущими вторыми злокачественными новообразованиями имеют право на участие.

• Злокачественное заболевание в анамнезе с подтвержденной активирующей мутацией RAS в любое время. Примечание. Проспективное тестирование по УЗВ не требуется. Однако, если известны результаты предыдущего тестирования RAS, их необходимо использовать при оценке соответствия требованиям.
• История интерстициального заболевания легких или хронического пневмонита
• Из-за риска обострения заболевания пациенты с порфирией или псориазом не допускаются к участию в программе, за исключением случаев, когда заболевание хорошо контролируется и они находятся под наблюдением специалиста по заболеванию, который соглашается наблюдать за пациентом на предмет обострений.
• Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразию на лекарственные средства, химически родственные исследуемому лекарственному средству, вспомогательным веществам или диметилсульфоксиду (ДМСО).
• Пациенты, получающие противосудорожные препараты, индуцирующие фермент цитохрома Р450 (EIADs) (т. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон или окскарбазепин) в течение 4 недель от начала исследуемого лечения
• Текущее использование запрещенного лекарства, как описано в разделе 6.3.8 протокола о возможности лекарственного взаимодействия: частое нанесение увлажняющих кремов, местных кератолитиков (например, мочевина 20-40 % крем, салициловая кислота 6 %, тазаротен 0,1 % крем, фторурацил 5 % крем), клобетазола пропионат 0,05 % мазь для эритематозных областей, местный лидокаин 2 % и / или системные обезболивающие препараты, такие как нестероидные противовоспалительные препараты , кодеин и прегабалин от боли.
• Известная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) (допускаются субъекты с лабораторными данными об отсутствии HBV и/или HCV).
• Пациенты с ранее документированной окклюзией вен сетчатки.
• История или доказательства повышенного сердечно-сосудистого риска, включая любой из следующих
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < установленного нижнего предела нормы.
• Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Базетта ≥ 480 мс;
• Текущие клинически значимые неконтролируемые аритмии. Исключение: подходят субъекты с контролируемой фибрилляцией предсердий в течение > 30 дней до рандомизации.
• История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Текущая застойная сердечная недостаточность ≥ II класса по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
• Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами
• Аномальная морфология клапана сердца (≥2 степени), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкая регургитация/стеноз] могут быть включены в исследование). Субъектов с умеренным утолщением клапанов не следует включать в исследование.