Dabrafenib, trametinib et hydroxychloroquine chez les patients atteints de mélanome à mutation BRAF avancé (BAMM)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans.
• Les patients doivent avoir un mélanome histologiquement confirmé non résécable de stade III ou de stade IV positif pour BRAF V600E, V600K, V600R ou V600D par un test approuvé par la CLIA.
• Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Les patients doivent avoir une fonction organique de base adéquate, comme déterminé par le tableau 2.

Tableau 2. Définitions d'une fonction organique de base adéquate

Valeurs de laboratoire

Hématologique :

• NAN (nombre absolu de neutrophiles) ≥1,2 × 109/L
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Numération plaquettaire ≥100 x 109/L
• PT/INR et PTT ≤ 1,3 x LSN (PT = temps de prothrombine ; INR = rapport international normalisé ; PTT = temps de thromboplastine partielle ; LSN = limite supérieure de la normale)

Hépatique

• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
• AST (aspartate aminotransférase) et ALT (alanine transaminase) ≤ 2,5 x LSN

Rénal -- Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL

Cardiaque

-- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ LLN (limite inférieure de la normale) par ECHO

Les sujets recevant un traitement anticoagulant peuvent être autorisés à participer avec un INR établi dans la plage thérapeutique avant la randomisation.

Si la créatinine sérique est > 1,5 mg/dL, calculer la clairance de la créatinine à l'aide de la formule standard de Cockcroft-Gault. La clairance de la créatinine doit être ≥ 50 ml/min pour être éligible.

Sauf sujets avec syndrome de Gilbert connu. Les scans ECHO doivent être utilisés tout au long de l'étude lorsqu'ils sont indiqués

• Les patients doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement chez les femmes préménopausées. Les femmes en âge de procréer peuvent être incluses sans test de grossesse sérique si elles sont chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis ≥ 1 an. Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace à partir de 14 jours avant la randomisation, tout au long de la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude, comme indiqué par leur médecin. Les méthodes de contraception efficaces sont définies comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement (par exemple, les implants, les injectables ou les dispositifs intra-utérins). À la discrétion de l'investigateur, les méthodes de contraception acceptables peuvent inclure l'abstinence totale dans les cas où le mode de vie du patient garantit l'observance. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, postovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.) Les méthodes hormonales (par exemple, les contraceptifs oraux) ne sont PAS autorisées comme contraception en raison des interactions médicamenteuses potentielles avec le dabrafenib.
• Les patients présentant des métastases cérébrales traités par radiothérapie du cerveau entier qui sont stables depuis 2 mois sont éligibles ; les patients atteints de métastases cérébrales traités par couteau gamma ou par chirurgie sont autorisés à participer après que 2 semaines se soient écoulées depuis leur procédure. Les sujets sont exclus s'ils ont des leptoméningées ou des métastases provoquant une compression de la moelle épinière qui sont symptomatiques ou non traitées ou instables pendant ≥ 3 mois (doit être documentée par imagerie) ou nécessitant des corticostéroïdes. Les sujets recevant une dose stable de corticostéroïdes > 1 mois ou qui n'ont plus pris de corticostéroïdes pendant au moins 1 semaine peuvent être recrutés avec l'approbation du moniteur médical
• N'importe quel nombre et type de traitements anticancéreux antérieurs sont autorisés, à l'exception des inhibiteurs de BRAF ou de MEK.
• Les patients doivent avoir interrompu l'immunothérapie active (IL-2, interféron, CTLA-4, etc.) ou la chimiothérapie au moins 4 semaines avant d'entrer dans l'étude et la thérapie ciblée orale au moins 2 semaines avant d'entrer dans l'étude. Les patients ne doivent recevoir aucun autre traitement anticancéreux expérimental pendant la période d'étude ou les quatre semaines précédant l'entrée.
• Toutes les toxicités antérieures liées au traitement anticancéreux (à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire répertoriées dans les critères d'éligibilité n° 4) doivent être de grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4 (CTCAE version 4.03, 2009) au moment du démarrage. traitement. Les patients asymptomatiques sous traitement hormonal substitutif d'entretien à faible dose délivré à une dose stable pour des toxicités antérieures sont éligibles.
• Le patient a beaucoup de maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1.
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doivent pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.

Critère d'exclusion:

• Patients présentant une infection concomitante grave connue ou une maladie médicale, y compris des troubles psychiatriques, qui compromettrait la capacité du patient à recevoir le traitement décrit dans ce protocole avec une sécurité raisonnable.
• Les patientes enceintes ou qui allaitent.
• Les patients recevant un traitement concomitant pour leur tumeur (c.-à-d. agents chimiothérapeutiques ou expérimentaux).
• Patients connus pour présenter une réponse partielle objective à l'immunothérapie au moment de l'inscription à l'étude
• Antécédents de malignité autre que la maladie à l'étude dans les 3 ans suivant l'inscription à l'étude avec les exceptions ci-dessous :

Exception : les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué, ou les sujets atteints de seconds cancers indolents sont éligibles

• Antécédents de malignité avec mutation RAS activante confirmée à tout moment. Remarque : un test RAS prospectif n'est pas requis. Cependant, si les résultats des tests RAS précédents sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie chronique
• En raison du risque d'exacerbation de la maladie, les patients atteints de porphyrie ou de psoriasis ne sont pas éligibles à moins que la maladie ne soit bien contrôlée et qu'ils soient sous les soins d'un spécialiste de la maladie qui accepte de surveiller le patient pour les exacerbations.
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés au médicament à l'étude, ou aux excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).
• Les patients recevant des médicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (EIAD) du cytochrome P450 (c.-à-d. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone ou oxcarbazépine) dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit tel que décrit à la section 6.3.8 du protocole d'interaction médicamenteuse potentielle : appliquer fréquemment des crèmes hydratantes, des kératolytiques topiques (p. urée 20-40 % crème, acide salicylique 6 %, tazarotène 0,1 % crème, fluorouracile 5 % crème), propionate de clobétasol 0,05 % pommade pour les zones érythémateuses, lidocaïne topique 2 % et/ou analgésiques systémiques tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens , codéine et prégabaline pour la douleur.
• Infection connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les sujets présentant des preuves en laboratoire de l'élimination du VHB et/ou du VHC seront autorisés
• Patients présentant une occlusion veineuse rétinienne préalablement documentée.
• Antécédents ou preuves d'un risque cardiovasculaire accru, y compris l'un des éléments suivants
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < limite inférieure institutionnelle de la normale.
• Un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett ≥ 480 msec ;
• Arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles. Exception : les sujets présentant une fibrillation auriculaire contrôlée pendant plus de 30 jours avant la randomisation sont éligibles.
• Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥ Classe II telle que définie par la New York Heart Association
• Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques
• Morphologie anormale de la valve cardiaque (≥grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude). Les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude.