Dabrafenib, Trametinib und Hydroxychloroquin bei Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-mutierten Melanom (BAMM)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Bei den Patienten muss ein histologisch bestätigtes, nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder IV vorliegen, das durch einen von der CLIA zugelassenen Test positiv für BRAF V600E, V600K, V600R oder V600D ist.
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben.
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Ausgangsorganfunktion gemäß Tabelle 2 verfügen.

Tabelle 2. Definitionen für eine angemessene Grundfunktion der Organe

Laborwerte

Hämatologische:

• ANC (absolute Neutrophilenzahl) ≥1,2 × 109/l
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l
• PT/INR und PTT ≤ 1,3 x ULN (PT = Prothrombinzeit; INR = international normalisiertes Verhältnis; PTT = partielle Thromboplastinzeit; ULN = Obergrenze des Normalwerts)

Leber

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• AST (Aspartataminotransferase) und ALT (Alanintransaminase) ≤ 2,5 x ULN

Nieren – Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl

Herz

-- Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ LLN (untere Normgrenze) nach ECHO

Probanden, die eine Antikoagulationsbehandlung erhalten, können möglicherweise teilnehmen, wenn der INR vor der Randomisierung innerhalb des therapeutischen Bereichs liegt.

Wenn das Serumkreatinin > 1,5 mg/dl beträgt, berechnen Sie die Kreatinin-Clearance anhand der Standardformel von Cockcroft-Gault. Um teilnahmeberechtigt zu sein, muss die Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min betragen.

Ausgenommen sind Personen mit bekanntem Gilbert-Syndrom. ECHO-Scans müssen während der gesamten Studie verwendet werden, wenn dies angezeigt ist

• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Negativer Serumschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Dosierung bei Frauen vor der Menopause. Frauen im nicht gebärfähigen Alter können ohne Serumschwangerschaftstest eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit ≥ 1 Jahr postmenopausal sind. Frauen müssen ab 14 Tagen vor der Randomisierung, während des gesamten Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung gemäß Anweisung ihres Arztes eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Als wirksame Verhütungsmethoden gelten solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen (z. B. Implantate, Injektionspräparate oder Intrauterinpessare). Zu den akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung kann nach Ermessen des Prüfarztes eine völlige Abstinenz gehören, wenn der Lebensstil des Patienten die Compliance gewährleistet. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.) Hormonelle Methoden (z. B. orale Kontrazeptiva) sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Dabrafenib NICHT als Empfängnisverhütung zulässig.
• Förderfähig sind Patienten mit Hirnmetastasen, die mit Ganzhirnbestrahlung behandelt wurden und seit 2 Monaten stabil sind; Patienten mit Hirnmetastasen, die mit einem Gammamesser oder einer Operation behandelt wurden, dürfen nach Ablauf von 2 Wochen seit dem Eingriff teilnehmen. Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie leptomeningeale oder Metastasen haben, die eine Kompression des Rückenmarks verursachen, die symptomatisch oder unbehandelt sind oder seit ≥3 Monaten nicht stabil sind (muss durch Bildgebung dokumentiert werden) oder Kortikosteroide erfordern. Probanden, die länger als einen Monat eine stabile Dosis Kortikosteroide einnehmen oder seit mindestens einer Woche keine Kortikosteroide mehr einnehmen, können mit Zustimmung des medizinischen Betreuers in die Studie aufgenommen werden
• Vorherige Krebstherapien in beliebiger Anzahl und Art sind zulässig, mit Ausnahme von BRAF- oder MEK-Inhibitoren.
• Die Patienten müssen die aktive Immuntherapie (IL-2, Interferon, CTLA-4 usw.) oder Chemotherapie mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn und die orale gezielte Therapie mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn abgebrochen haben. Patienten dürfen während des Studienzeitraums oder in den vier Wochen vor der Einreise keine andere Prüftherapie gegen Krebs erhalten.
• Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebsbehandlungen (mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, wie in Zulassungskriterien Nr. 4 aufgeführt) müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Stufe 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 (CTCAE Version 4.03, 2009) entsprechen Behandlung. Geeignet sind Patienten, die asymptomatisch sind und eine niedrig dosierte Erhaltungshormontherapie mit einer stabilen Dosis für frühere Toxizitäten erhalten.
• Der Patient hat eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten und dürfen keine klinisch bedeutsamen gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Absorption beeinträchtigen könnten, wie z. B. ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Resektion des Magens oder Darms.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannten schwerwiegenden gleichzeitigen Infektionen oder medizinischen Erkrankungen, einschließlich psychiatrischer Störungen, die die Fähigkeit des Patienten gefährden würden, die in diesem Protokoll beschriebene Behandlung mit angemessener Sicherheit zu erhalten.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Patienten, die gleichzeitig eine Therapie ihres Tumors erhalten (d. h. Chemotherapeutika oder Prüfpräparate).
• Patienten, bei denen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung bekanntermaßen eine objektive partielle Reaktion auf die Immuntherapie auftritt
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als der untersuchten Krankheit innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschreibung mit den folgenden Ausnahmen:

Ausnahme: Teilnehmer mit vollständig reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs in der Vorgeschichte oder Teilnehmer mit indolenten Zweitmalignitäten sind teilnahmeberechtigt

• Malignität in der Anamnese mit bestätigter aktivierender RAS-Mutation zu jedem Zeitpunkt. Hinweis: Ein prospektiver RAS-Test ist nicht erforderlich. Wenn jedoch die Ergebnisse früherer RAS-Tests bekannt sind, müssen diese zur Beurteilung der Eignung herangezogen werden.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer chronischen Pneumonitis
• Aufgrund des Risikos einer Krankheitsexazerbation sind Patienten mit Porphyrie oder Psoriasis nicht zugelassen, es sei denn, die Krankheit ist gut unter Kontrolle und sie stehen unter der Obhut eines Spezialisten für die Erkrankung, der sich bereit erklärt, den Patienten auf Exazerbationen zu überwachen.
• Sie haben eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenart gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit dem Studienmedikament oder Hilfsstoffen verwandt sind, oder gegenüber Dimethylsulfoxid (DMSO).
• Patienten, die Cytochrom-P450-Enzym-induzierende Antikonvulsiva (EIADs) erhalten (d. h. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder Oxcarbazepin) innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung
• Derzeitiger Gebrauch eines verbotenen Medikaments, wie in Abschnitt 6.3.8 des Protokolls für potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen beschrieben: häufiges Auftragen von Feuchtigkeitscremes, topische Keratolytika (z. B. Harnstoff 20–40 % Creme, Salicylsäure 6 %, Tazaroten 0,1 % Creme, Fluorouracil 5 % Creme), Clobetasolpropionat 0,05 % Salbe für gerötete Bereiche, topisches Lidocain 2 % und/oder systemische Schmerzmittel wie nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente , Codein und Pregabalin gegen Schmerzen.
• Bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (Personen mit Labornachweisen von gelöschtem HBV und/oder HCV sind zugelassen
• Patienten mit einem zuvor dokumentierten Netzhautvenenverschluss.
• Anamnese oder Anzeichen eines erhöhten kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < institutionelle Untergrenze des Normalwerts.
• Ein um die Herzfrequenz korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Bazett-Formel ≥ 480 ms;
• Aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien. Ausnahme: Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit kontrolliertem Vorhofflimmern für mehr als 30 Tage vor der Randomisierung.
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
• Aktuelle Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß der Definition der New York Heart Association
• Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren
• Abnormale Herzklappenmorphologie (≥ Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Probanden mit mäßiger Klappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden.