Dabrafenib, Trametinib og Hydroxychloroquine hos patienter med avanceret BRAF-mutant melanom (BAMM)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være mindst 18 år.
• Patienter skal have histologisk bekræftet melanom inoperabelt trin III eller trin IV positivt for BRAF V600E, V600K, V600R eller V600D ved et CLIA godkendt assay.
• Patienter skal have en ECOG-præstationsstatus på 0 eller 1.
• Patienter skal have tilstrækkelig baseline organfunktion som bestemt i tabel 2.

Tabel 2. Definitioner for tilstrækkelig baseline organfunktion

Laboratorieværdier

Hæmatologisk:

• ANC (absolut neutrofiltal) ≥1,2 × 109/L
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Blodpladeantal ≥100 x 109/L
• PT/INR og PTT ≤ 1,3 x ULN (PT = protrombintid; INR = internationalt normaliseret forhold; PTT = partiel tromboplastintid; ULN = øvre normalgrænse)

Hepatisk

• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• ASAT (aspartataminotransferase) og ALT (alanintransaminase) ≤ 2,5 x ULN

Nyre -- Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL

Hjerte

-- Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ LLN (nedre grænse for normal) ved ECHO

Forsøgspersoner, der modtager antikoagulationsbehandling, kan få lov til at deltage med INR etableret inden for det terapeutiske område før randomisering.

Hvis serumkreatinin er > 1,5 mg/dL, beregnes kreatininclearance ved hjælp af standard Cockcroft-Gault-formel. Kreatininclearance skal være ≥ 50 ml/min for at være berettiget.

Undtagen forsøgspersoner med kendt Gilberts syndrom. ECHO-scanninger skal bruges under hele undersøgelsen, når det er indiceret

• Patienter skal kunne give skriftligt informeret samtykke.
• Negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af dosering hos præmenopausale kvinder. Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes uden serumgraviditetstest, hvis de enten er kirurgisk sterile eller har været postmenopausale i ≥ 1 år. Kvinder skal bruge en effektiv præventionsmetode fra 14 dage før randomisering, gennem hele behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen som anvist af deres læge. Effektive præventionsmetoder er defineret som dem, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % pr. år), når de anvendes konsekvent og korrekt (f.eks. implantater, injicerbare midler eller intrauterine anordninger). Efter investigatorens skøn kan acceptable præventionsmetoder omfatte total afholdenhed i tilfælde, hvor patientens livsstil sikrer compliance. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.) Hormonbaserede metoder (f.eks. orale præventionsmidler) er IKKE tilladt som prævention på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner med dabrafenib.
• Patienter med hjernemetastaser behandlet med helhjernebestråling, som har været stabile i 2 måneder, er kvalificerede; patienter med hjernemetastaser behandlet med gammakniv eller operation får lov til at deltage, når der er gået 2 uger efter indgrebet. Forsøgspersoner er udelukket, hvis de har leptomeningeale eller metastaser, der forårsager rygmarvskompression, som er symptomatiske eller ubehandlede eller ikke stabile i ≥3 måneder (skal dokumenteres ved billeddiagnostik) eller kræver kortikosteroider. Forsøgspersoner på en stabil dosis kortikosteroider >1 måned eller som har været ude af kortikosteroider i mindst 1 uge kan tilmeldes med godkendelse af lægemonitoren
• Ethvert antal og type af tidligere kræftbehandlinger er tilladt undtagen BRAF- eller MEK-hæmmere.
• Patienter skal have afbrudt aktiv immunterapi (IL-2, interferon, CTLA-4 osv.) eller kemoterapi mindst 4 uger før indtræden i undersøgelsen og oral målrettet behandling mindst 2 uger før indtræden i undersøgelsen. Patienter må ikke modtage anden forsøgsbehandling mod kræft i undersøgelsesperioden eller de fire uger før indtræden.
• Alle tidligere kræftbehandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci og laboratorieværdier som angivet i Kvalifikationskriterier #4) skal være grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.03, 2009) på starttidspunktet behandling. Patienter, der er asymptomatiske på lavdosis vedligeholdelseshormonerstatning leveret i en stabil dosis for tidligere toksiciteter, er kvalificerede.
• Mange patienter har målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1.
• Patienter skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kendt alvorlig samtidig infektion eller medicinsk sygdom, herunder psykiatriske lidelser, som ville bringe patientens evne til at modtage den behandling, der er skitseret i denne protokol, i fare med rimelig sikkerhed.
• Patienter, der er gravide eller ammer.
• Patienter, der samtidig får behandling for deres tumor (dvs. kemoterapeutika eller forsøgsmidler).
• Patienter, der vides at opleve et objektivt delvist respons på immunterapi på tidspunktet for studieindskrivning
• Anamnese med anden malignitet end den undersøgte sygdom inden for 3 år efter tilmelding til studiet med undtagelser nedenfor:

Undtagelse: Forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft eller forsøgspersoner med indolente anden maligniteter er kvalificerede

• Anamnese med malignitet med bekræftet aktiverende RAS-mutation til enhver tid. Bemærk: Prospektiv RAS-test er ikke påkrævet. Men hvis resultaterne af tidligere RAS-test er kendte, skal de bruges til at vurdere støtteberettigelse.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller kronisk pneumonitis
• På grund af risiko for sygdomsforværring er patienter med porfyri eller psoriasis ikke kvalificerede, medmindre sygdommen er godt kontrolleret, og de er under pleje af en specialist for lidelsen, som accepterer at overvåge patienten for eksacerbationer.
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlet, eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO).
• Patienter, der får cytokrom P450 enzym-inducerende antikonvulsive lægemidler (EIAD'er) (dvs. phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, primidon eller oxcarbazepin) inden for 4 uger efter starten af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Nuværende brug af en forbudt medicin som beskrevet i afsnit 6.3.8 i protokollen for potentiale for lægemiddel-lægemiddelinteraktion: påfør ofte fugtgivende cremer, topiske keratolytika (f.eks. urea 20-40 % creme, salicylsyre 6 %, tazaroten 0,1 % creme, fluorouracil 5 % creme), clobetasolpropionat 0,05 % salve til erytematøse områder, topisk lidokain 2 % og/eller systemisk smertestillende medicin såsom ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler , kodein og pregabalin mod smerte.
• Kendt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med laboratoriebeviser for fjernet HBV og/eller HCV vil være tilladt
• Patienter med en tidligere dokumenteret retinal veneokklusion.
• Anamnese eller tegn på øget kardiovaskulær risiko, herunder et eller flere af følgende
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < institutionel nedre normalgrænse.
• Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel ≥ 480 msek;
• Aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier. Undtagelse: Individer med kontrolleret atrieflimren i >30 dage før randomisering er kvalificerede.
• Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før randomisering.
• Aktuel ≥ Klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association
• Patienter med intracardiale defibrillatorer
• Abnorm hjerteklapmorfologi (≥grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen). Forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen.