Dabrafenib, Trametinib och Hydroxychloroquine hos patienter med avancerad BRAF-mutant melanom (BAMM)

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste vara minst 18 år gamla.
• Patienter måste ha histologiskt bekräftat melanom ooperabelt steg III eller steg IV positivt för BRAF V600E, V600K, V600R eller V600D med en CLIA-godkänd analys.
• Patienterna måste ha en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
• Patienterna måste ha adekvat baslinjeorganfunktion enligt tabell 2.

Tabell 2. Definitioner för adekvat baslinjeorganfunktion

Laboratorievärden

Hematologiska:

• ANC (absolut neutrofilantal) ≥1,2 × 109/L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Trombocytantal ≥100 x 109/L
• PT/INR och PTT ≤ 1,3 x ULN (PT = protrombintid; INR = internationellt normaliserat förhållande; PTT = partiell tromboplastintid; ULN = övre normalgräns)

Lever

• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• ASAT (aspartataminotransferas) och ALAT (alanintransaminas) ≤ 2,5 x ULN

Njurar -- Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL

Hjärt

-- Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ LLN (nedre normalgräns) av ECHO

Försökspersoner som får antikoaguleringsbehandling kan tillåtas delta med INR fastställt inom det terapeutiska intervallet före randomisering.

Om serumkreatinin är > 1,5 mg/dL, beräkna kreatininclearance med standard Cockcroft-Gault-formel. Kreatininclearance måste vara ≥ 50 ml/min för att vara berättigad.

Förutom försökspersoner med känt Gilberts syndrom. ECHO-skanningar måste användas under hela studien när så är indicerat

• Patienter måste kunna lämna skriftligt informerat samtycke.
• Negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före påbörjad dosering hos premenopausala kvinnor. Kvinnor i icke fertil ålder kan inkluderas utan serumgraviditetstest om de antingen är kirurgiskt sterila eller har varit postmenopausala i ≥ 1 år. Kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod från 14 dagar före randomisering, under hela behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen enligt anvisningar från deras läkare. Effektiva preventivmetoder definieras som de som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt (till exempel implantat, injicerbara medel eller intrauterina anordningar). Enligt utredarens gottfinnande kan acceptabla preventivmetoder inkludera total avhållsamhet i fall där patientens livsstil säkerställer följsamhet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.) Hormonbaserade metoder (t.ex. orala preventivmedel) är INTE tillåtna som preventivmedel på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner med dabrafenib.
• Patienter med hjärnmetastaser behandlade med helhjärnstrålning som har varit stabila i 2 månader är berättigade; patienter med hjärnmetastaser som behandlats med gammakniv eller operation tillåts delta efter att 2 veckor har förflutit efter ingreppet. Försökspersoner är uteslutna om de har leptomeningeala eller metastaser som orsakar ryggmärgskompression som är symtomatiska eller obehandlade eller inte stabila i ≥3 månader (måste dokumenteras med bildbehandling) eller som kräver kortikosteroider. Försökspersoner på en stabil dos av kortikosteroider >1 månad eller som har varit utan kortikosteroider i minst 1 vecka kan inskrivas med godkännande av medicinsk monitor
• Valfritt antal och typ av tidigare anticancerterapier är tillåtna förutom BRAF- eller MEK-hämmare.
• Patienter måste ha avbrutit aktiv immunterapi (IL-2, interferon, CTLA-4, etc.) eller kemoterapi minst 4 veckor innan studien påbörjas och oral riktad behandling minst 2 veckor innan studien påbörjas. Patienter får inte få någon annan prövningsbehandling mot cancer under studieperioden eller de fyra veckorna före inträde.
• Alla tidigare anti-cancerbehandlingsrelaterade toxiciteter (förutom alopeci och laboratorievärden som anges i behörighetskriterier #4) måste vara grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.03, 2009) vid starttillfället behandling. Patienter som är asymtomatiska på lågdos underhållshormonersättning levererad i en stabil dos för tidigare toxicitet är berättigade.
• Många patienter har en mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST 1.1.
• Patienter måste kunna svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.

Exklusions kriterier:

• Patienter med känd allvarlig samtidig infektion eller medicinsk sjukdom, inklusive psykiatriska störningar, som skulle äventyra patientens förmåga att få den behandling som beskrivs i detta protokoll med rimlig säkerhet.
• Patienter som är gravida eller ammar.
• Patienter som får samtidig behandling för sin tumör (dvs. kemoterapeutika eller undersökningsmedel).
• Patienter som är kända för att uppleva ett objektivt partiellt svar på immunterapi vid tidpunkten för studieregistreringen
• Historik om annan malignitet än sjukdom som studeras inom 3 år efter studieregistreringen med undantag nedan:

Undantag: Försökspersoner med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer, eller försökspersoner med indolenta andra maligniteter är berättigade

• Historik av malignitet med bekräftad aktiverande RAS-mutation när som helst. Obs: Prospektiv RAS-testning krävs inte. Men om resultaten från tidigare RAS-testning är kända måste de användas vid bedömning av behörighet.
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller kronisk pneumonit
• På grund av risken för exacerbation av sjukdomen är patienter med porfyri eller psoriasis inte berättigade om inte sjukdomen är välkontrollerad och de är under vård av en specialist för sjukdomen som går med på att övervaka patienten för exacerbationer.
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studieläkemedlet, eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO).
• Patienter som får cytokrom P450 enzyminducerande antikonvulsiva läkemedel (EIAD) (dvs. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon eller oxkarbazepin) inom 4 veckor efter starten av studiebehandlingen
• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel enligt beskrivningen i avsnitt 6.3.8 i protokollet för potential för läkemedel-läkemedelsinteraktion: applicera ofta fuktgivande krämer, topiska keratolytika (t.ex. urea 20-40 % kräm, salicylsyra 6 %, tazaroten 0,1 % kräm, fluorouracil 5 % kräm), klobetasolpropionat 0,05 % salva för erytematösa områden, lokalt lidokain 2 % och/eller systemisk smärtstillande medicin såsom icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel , kodein och pregabalin mot smärta.
• Känt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion (försökspersoner med laboratoriebevis på rensad HBV och/eller HCV kommer att tillåtas
• Patienter med en tidigare dokumenterad retinal venocklusion.
• Historik eller tecken på ökad kardiovaskulär risk inklusive något av följande
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < institutionell nedre normalgräns.
• Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel ≥ 480 msek;
• Aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier. Undantag: Försökspersoner med kontrollerat förmaksflimmer i >30 dagar före randomisering är berättigade.
• Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före randomisering.
• Aktuell ≥ Kongestiv hjärtsvikt klass II enligt definition av New York Heart Association
• Patienter med intrakardiella defibrillatorer
• Onormal hjärtklaffmorfologi (≥grad 2) dokumenterad med ekokardiogram (försökspersoner med grad 1 abnormiteter [d.v.s. mild uppstötning/stenos] kan ingå i studien). Försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien.