Dabrafenib, trametinib e idrossiclorochina in pazienti con melanoma mutante BRAF avanzato (BAMM)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.
• I pazienti devono avere un melanoma confermato istologicamente in stadio III o stadio IV non resecabile positivo per BRAF V600E, V600K, V600R o V600D mediante un test approvato dalla CLIA.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG pari a 0 o 1.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzione d'organo al basale come determinato dalla tabella 2.

Tabella 2. Definizioni per un'adeguata funzione d'organo al basale

Valori di laboratorio

Ematologico:

• ANC (conta assoluta dei neutrofili) ≥1,2 × 109/L
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Conta piastrinica ≥100 x 109/L
• PT/INR e PTT ≤ 1,3 x ULN (PT = tempo di protrombina; INR = rapporto internazionale normalizzato; PTT = tempo di tromboplastina parziale; ULN = limite superiore della norma)

Epatico

• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
• AST (aspartato aminotransferasi) e ALT (alanina transaminasi) ≤ 2,5 x ULN

Renale -- Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL

Cardiaco

-- Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ LLN (limite inferiore del normale) da ECHO

I soggetti che ricevono un trattamento anticoagulante possono essere ammessi a partecipare con un INR stabilito all'interno dell'intervallo terapeutico prima della randomizzazione.

Se la creatinina sierica è > 1,5 mg/dL, calcolare la clearance della creatinina utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault. La clearance della creatinina deve essere ≥ 50 ml/min per essere ammissibili.

Ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert nota. Le scansioni ECHO devono essere utilizzate durante lo studio quando indicato

• I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto.
• Test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione nelle donne in premenopausa. Le donne in età non fertile possono essere incluse senza test di gravidanza su siero se sono chirurgicamente sterili o sono in postmenopausa da ≥ 1 anno. Le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace da 14 giorni prima della randomizzazione, per tutto il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio come indicato dal proprio medico. I metodi efficaci di contraccezione sono definiti come quelli che determinano un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto (ad esempio impianti, iniettabili o dispositivi intrauterini). A discrezione dello sperimentatore, metodi contraccettivi accettabili possono includere l'astinenza totale nei casi in cui lo stile di vita del paziente garantisca la compliance. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.) I metodi a base ormonale (ad es. contraccettivi orali) NON sono consentiti come contraccezione a causa di potenziali interazioni farmacologiche con dabrafenib.
• Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali trattate con radiazioni cerebrali intere che sono rimaste stabili per 2 mesi; i pazienti con metastasi cerebrali trattati con gamma knife o chirurgia possono partecipare dopo che sono trascorse 2 settimane dalla loro procedura. I soggetti sono esclusi se hanno metastasi leptomeningee o metastasi che causano compressione del midollo spinale che sono sintomatiche o non trattate o non stabili per ≥3 mesi (devono essere documentate mediante imaging) o che richiedono corticosteroidi. I soggetti con una dose stabile di corticosteroidi > 1 mese o che sono stati fuori dai corticosteroidi per almeno 1 settimana possono essere arruolati con l'approvazione del monitor medico
• È consentito qualsiasi numero e tipo di precedenti terapie antitumorali ad eccezione degli inibitori BRAF o MEK.
• I pazienti devono aver interrotto l'immunoterapia attiva (IL-2, interferone, CTLA-4, ecc.) o la chemioterapia almeno 4 settimane prima di entrare nello studio e terapia mirata orale almeno 2 settimane prima di entrare nello studio. I pazienti non devono ricevere altre terapie antitumorali sperimentali durante il periodo di studio o le quattro settimane prima dell'ingresso.
• Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale (ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio elencati nei criteri di ammissibilità n. 4) devono essere di grado 1 secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi versione 4 (CTCAE versione 4.03, 2009) al momento dell'inizio trattamento. Sono ammissibili i pazienti che sono asintomatici in sostituzione ormonale di mantenimento a basso dosaggio somministrati a una dose stabile per tossicità precedenti.
• I pazienti hanno una malattia misurabile come definita da RECIST 1.1.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale e non devono presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con infezione concomitante grave nota o malattia medica, inclusi disturbi psichiatrici, che metterebbero a repentaglio la capacità del paziente di ricevere il trattamento delineato in questo protocollo con ragionevole sicurezza.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti che ricevono una terapia concomitante per il loro tumore (es. chemioterapici o agenti sperimentali).
• - Pazienti che sono noti per sperimentare una risposta parziale obiettiva all'immunoterapia al momento dell'arruolamento nello studio
• Storia di tumore maligno diverso dalla malattia in studio entro 3 anni dall'arruolamento nello studio con le seguenti eccezioni:

Eccezione: sono ammissibili i soggetti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o soggetti con seconde neoplasie indolenti

• Storia di malignità con mutazione RAS attivante confermata in qualsiasi momento. Nota: il test RAS prospettico non è richiesto. Tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità.
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite cronica
• A causa del rischio di esacerbazione della malattia, i pazienti con porfiria o psoriasi non sono idonei a meno che la malattia non sia ben controllata e siano sotto la cura di uno specialista del disturbo che accetti di monitorare il paziente per le esacerbazioni.
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al farmaco oggetto dello studio, o agli eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO).
• Pazienti che ricevono farmaci anticonvulsivanti inducenti l'enzima citocromo P450 (EIAD) (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone o oxcarbazepina) entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio
• Uso corrente di un farmaco proibito come descritto nella Sezione 6.3.8 del protocollo per Potenziale interazione farmacologica: applicare frequentemente creme idratanti, cheratolitici topici (ad es. urea 20-40% crema, acido salicilico 6%, tazarotene 0,1% crema, fluorouracile 5% crema), clobetasolo propionato 0,05% unguento per aree eritematose, lidocaina topica 2% e/o antidolorifici sistemici come farmaci antinfiammatori non steroidei , codeina e pregabalin per il dolore.
• Infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di HBV e/o HCV eliminati)
• Pazienti con occlusione venosa retinica precedentemente documentata.
• Anamnesi o evidenza di aumento del rischio cardiovascolare, incluso uno dei seguenti
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < limite inferiore istituzionale del normale.
• Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett ≥ 480 msec;
• Aritmie incontrollate clinicamente significative attuali. Eccezione: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della randomizzazione.
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Insufficienza cardiaca congestizia in corso ≥ Classe II come definita dalla New York Heart Association
• Pazienti con defibrillatori intracardiaci
• Morfologia anormale della valvola cardiaca (≥grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio.