Dabrafenibe, Trametinibe e Hidroxicloroquina em Pacientes com Melanoma Mutante BRAF Avançado (BAMM)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade.
• Os pacientes devem ter melanoma irressecável de estágio III ou estágio IV confirmado histologicamente positivo para BRAF V600E, V600K, V600R ou V600D por um ensaio aprovado pela CLIA.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Os pacientes devem ter função de órgão basal adequada, conforme determinado pela tabela 2.

Tabela 2. Definições para função de órgão basal adequada

Valores de Laboratório

Hematologico:

• ANC (contagem absoluta de neutrófilos) ≥1,2 × 109/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
• PT/INR e PTT ≤ 1,3 x LSN (PT = tempo de protrombina; INR = razão normalizada internacional; PTT = tempo de tromboplastina parcial; LSN = limite superior do normal)

hepático

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
• AST (aspartato aminotransferase) e ALT (alanina transaminase) ≤ 2,5 x LSN

Renal -- Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL

Cardíaco

-- Fração de Ejeção Ventricular Esquerda (FEVE) ≥ LIN (limite inferior do normal) por ECO

Os indivíduos que recebem tratamento anticoagulante podem participar com INR estabelecido dentro da faixa terapêutica antes da randomização.

Se a creatinina sérica for > 1,5 mg/dL, calcule a depuração da creatinina usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault. A depuração da creatinina deve ser ≥ 50 mL/min para ser elegível.

Exceto indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida. As varreduras de ECO devem ser usadas durante todo o estudo quando indicado

• Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito.
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início da dosagem em mulheres na pré-menopausa. Mulheres sem potencial para engravidar podem ser incluídas sem teste de gravidez sérico se forem cirurgicamente estéreis ou estiverem na pós-menopausa por ≥ 1 ano. As mulheres devem usar um método contraceptivo eficaz desde 14 dias antes da randomização, durante todo o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo, conforme indicado por seu médico. Métodos eficazes de contracepção são definidos como aqueles que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta (por exemplo, implantes, injetáveis ​​ou dispositivos intra-uterinos). A critério do investigador, os métodos contraceptivos aceitáveis ​​podem incluir abstinência total nos casos em que o estilo de vida do paciente garanta a adesão. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.) Métodos baseados em hormônios (por exemplo, contraceptivos orais) NÃO são permitidos como contracepção devido a possíveis interações medicamentosas com dabrafenibe.
• Pacientes com metástases cerebrais tratados com radiação cerebral total que permaneceram estáveis ​​por 2 meses são elegíveis; pacientes com metástases cerebrais tratados com faca gama ou cirurgia podem participar após 2 semanas decorridos desde o procedimento. Os indivíduos são excluídos se tiverem leptomeninge ou metástases causando compressão da medula espinhal que sejam sintomáticas ou não tratadas ou não estáveis ​​por ≥3 meses (devem ser documentadas por imagem) ou que requeiram corticosteroides. Indivíduos em uma dose estável de corticosteróides > 1 mês ou que estão sem corticosteróides por pelo menos 1 semana podem ser inscritos com a aprovação do monitor médico
• Qualquer número e tipo de terapia anticancerígena anterior é permitido, exceto inibidores BRAF ou MEK.
• Os pacientes devem ter descontinuado a imunoterapia ativa (IL-2, interferon, CTLA-4, etc.) ou a quimioterapia pelo menos 4 semanas antes de entrar no estudo e a terapia oral direcionada pelo menos 2 semanas antes de entrar no estudo. Os pacientes não devem receber nenhuma outra terapia anticancerígena experimental durante o período do estudo ou nas quatro semanas anteriores à entrada.
• Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anticâncer (exceto alopecia e valores laboratoriais conforme listado no Critério de Elegibilidade nº 4) devem ser de Grau 1 de acordo com o Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 4 (CTCAE versão 4.03, 2009) no momento do início tratamento. Os pacientes que são assintomáticos em reposição hormonal de manutenção de baixa dose administrada em uma dose estável para toxicidades anteriores são elegíveis.
• O paciente tem doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação oral e não devem apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.

Critério de exclusão:

• Pacientes com infecção concomitante grave conhecida ou doença médica, incluindo distúrbios psiquiátricos, que possam comprometer a capacidade do paciente de receber o tratamento descrito neste protocolo com segurança razoável.
• Pacientes grávidas ou amamentando.
• Pacientes recebendo terapia concomitante para seu tumor (ou seja, quimioterápicos ou agentes experimentais).
• Pacientes que sabidamente estão experimentando uma resposta parcial objetiva à imunoterapia no momento da inscrição no estudo
• Histórico de malignidade diferente da doença em estudo dentro de 3 anos da inscrição no estudo, com as exceções abaixo:

Exceção: Indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou indivíduos com segunda malignidade indolente são elegíveis

• História de malignidade com mutação RAS ativadora confirmada a qualquer momento. Nota: O teste prospectivo de RAS não é necessário. No entanto, se os resultados dos testes RAS anteriores forem conhecidos, eles devem ser usados ​​para avaliar a elegibilidade.
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite crônica
• Devido ao risco de exacerbação da doença, os pacientes com porfiria ou psoríase não são elegíveis, a menos que a doença esteja bem controlada e estejam sob os cuidados de um especialista para o distúrbio que concorde em monitorar o paciente quanto a exacerbações.
• Ter uma reação conhecida de hipersensibilidade imediata ou tardia ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento do estudo, ou excipientes ou ao dimetil sulfóxido (DMSO).
• Pacientes recebendo drogas anticonvulsivantes indutoras de enzimas do citocromo P450 (EIADs) (i.e. fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona ou oxcarbazepina) dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo
• Uso atual de um medicamento proibido, conforme descrito na Seção 6.3.8 do protocolo para Potencial de Interação Medicamentosa: aplicar cremes hidratantes com frequência, ceratolíticos tópicos (por exemplo, uréia 20-40% creme, ácido salicílico 6%, tazaroteno 0,1% creme, fluorouracil 5% creme), propionato de clobetasol 0,05% pomada para áreas eritematosas, lidocaína tópica 2% e/ou analgésicos sistêmicos, como anti-inflamatórios não esteroides , codeína e pregabalina para dor.
• Infecção conhecida pelo Vírus da Hepatite B (HBV) ou pelo Vírus da Hepatite C (HCV) (indivíduos com evidência laboratorial de HBV e/ou HCV eliminados serão permitidos
• Pacientes com oclusão venosa retiniana previamente documentada.
• Histórico ou evidência de risco cardiovascular aumentado, incluindo qualquer um dos seguintes
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < limite inferior institucional do normal.
• Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett ≥ 480 ms;
• Arritmias não controladas clinicamente significativas atuais. Exceção: Indivíduos com fibrilação atrial controlada por >30 dias antes da randomização são elegíveis.
• História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à aleatorização.
• Atual ≥ Insuficiência cardíaca congestiva de Classe II, conforme definido pela New York Heart Association
• Pacientes com desfibriladores intracardíacos
• Morfologia anormal da válvula cardíaca (≥grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [isto é, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo.