Dabrafenib, Trametinib og Hydroxychloroquine hos pasienter med avansert BRAF-mutant melanom (BAMM)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være minst 18 år.
• Pasienter må ha histologisk bekreftet melanom ikke-opererbart stadium III eller stadium IV positive for BRAF V600E, V600K, V600R eller V600D ved en CLIA-godkjent analyse.
• Pasienter må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Pasienter må ha adekvat baseline organfunksjon som bestemt i tabell 2.

Tabell 2. Definisjoner for adekvat baseline organfunksjon

Laboratorieverdier

Hematologisk:

• ANC (absolutt nøytrofiltall) ≥1,2 × 109/L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Blodplateantall ≥100 x 109/L
• PT/INR og PTT ≤ 1,3 x ULN (PT = protrombintid; INR = internasjonalt normalisert forhold; PTT = delvis tromboplastintid; ULN = øvre normalgrense)

Hepatisk

• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• ASAT (aspartataminotransferase) og ALAT (alanintransaminase) ≤ 2,5 x ULN

Nyre -- Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL

Hjerte

-- Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ LLN (nedre normalgrense) av ECHO

Personer som mottar antikoagulasjonsbehandling kan tillates å delta med INR etablert innenfor det terapeutiske området før randomisering.

Hvis serumkreatinin er > 1,5 mg/dL, beregne kreatininclearance ved å bruke standard Cockcroft-Gault-formel. Kreatininclearance må være ≥ 50 ml/min for å være kvalifisert.

Bortsett fra personer med kjent Gilberts syndrom. EKHO-skanninger må brukes gjennom hele studien når det er indisert

• Pasienter skal kunne gi skriftlig informert samtykke.
• Negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før start av dosering hos premenopausale kvinner. Kvinner i ikke-fertil alder kan inkluderes uten serumgraviditetstest hvis de enten er kirurgisk sterile eller har vært postmenopausale i ≥ 1 år. Kvinner må bruke en effektiv prevensjonsmetode fra 14 dager før randomisering, gjennom hele behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen som anvist av legen. Effektive prevensjonsmetoder er definert som de som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig (for eksempel implantater, injiserbare midler eller intra-uterin utstyr). Etter etterforskerens skjønn kan akseptable prevensjonsmetoder inkludere total avholdenhet i tilfeller der pasientens livsstil sikrer etterlevelse. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.) Hormonbaserte metoder (f.eks. orale prevensjonsmidler) er IKKE tillatt som prevensjon på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med dabrafenib.
• Pasienter med hjernemetastaser behandlet med helhjernestråling som har vært stabile i 2 måneder er kvalifisert; Pasienter med hjernemetastaser behandlet med gammakniv eller kirurgi får delta etter at det har gått 2 uker etter inngrepet. Pasienter er ekskludert hvis de har leptomeningeale eller metastaser som forårsaker ryggmargskompresjon som er symptomatiske eller ubehandlede eller ikke stabile i ≥3 måneder (må dokumenteres med bildediagnostikk) eller som krever kortikosteroider. Pasienter på en stabil dose kortikosteroider > 1 måned eller som har vært uten kortikosteroider i minst 1 uke kan innskrives med godkjenning av medisinsk monitor
• Et hvilket som helst antall og type tidligere kreftbehandlinger er tillatt unntatt BRAF- eller MEK-hemmere.
• Pasienter må ha avbrutt aktiv immunterapi (IL-2, interferon, CTLA-4, etc.) eller kjemoterapi minst 4 uker før de går inn i studien og oral målrettet behandling minst 2 uker før de går inn i studien. Pasienter skal ikke motta noen annen kreftbehandling i løpet av studieperioden eller de fire ukene før innreise.
• Alle tidligere anti-kreftbehandlingsrelaterte toksisiteter (unntatt alopecia og laboratorieverdier som er oppført i kvalifikasjonskriterier #4) må være grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4 (CTCAE versjon 4.03, 2009) på starttidspunktet behandling. Pasienter som er asymptomatiske på lavdose vedlikeholdshormonerstatning gitt i en stabil dose for tidligere toksisiteter er kvalifisert.
• Mange pasienter har målbar sykdom som definert av RECIST 1.1.
• Pasienter må være i stand til å svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kjent alvorlig samtidig infeksjon eller medisinsk sykdom, inkludert psykiatriske lidelser, som ville sette pasientens evne til å motta behandlingen skissert i denne protokollen i fare med rimelig sikkerhet.
• Pasienter som er gravide eller ammer.
• Pasienter som samtidig får behandling for svulsten deres (dvs. kjemoterapeutika eller undersøkelsesmidler).
• Pasienter som er kjent for å oppleve en objektiv delvis respons på immunterapi på tidspunktet for studieregistrering
• Anamnese med annen malignitet enn sykdom som studeres innen 3 år etter studieregistrering med unntak nedenfor:

Unntak: Personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft, eller personer med indolente andre maligniteter er kvalifisert

• Anamnese med malignitet med bekreftet aktiverende RAS-mutasjon når som helst. Merk: Prospektiv RAS-testing er ikke nødvendig. Men hvis resultatene fra tidligere RAS-testing er kjent, må de brukes til å vurdere kvalifisering.
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller kronisk pneumonitt
• På grunn av risiko for sykdomsforverring er pasienter med porfyri eller psoriasis ikke kvalifiserte med mindre sykdommen er godt kontrollert og de er under oppsyn av en spesialist for lidelsen som godtar å overvåke pasienten for forverringer.
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiemedikamentet, eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO).
• Pasienter som får cytokrom P450 enzyminduserende antikonvulsive legemidler (EIAD) (dvs. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon eller okskarbazepin) innen 4 uker etter starten av studiebehandlingen
• Gjeldende bruk av et forbudt medikament som beskrevet i avsnitt 6.3.8 i protokollen for Potensial for Drug-Drug Interaction: Påfør fuktighetsgivende kremer ofte, aktuelle keratolytika (f.eks. urea 20-40 % krem, salisylsyre 6 %, tazaroten 0,1 % krem, fluorouracil 5 % krem), clobetasolpropionat 0,05 % salve for erytematøse områder, topisk lidokain 2 % og/eller systemiske smertestillende medisiner som ikke-steroide antiinflammatoriske midler , kodein og pregabalin for smerte.
• Kjent hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (personer med laboratoriebevis for fjernet HBV og/eller HCV vil bli tillatt
• Pasienter med tidligere dokumentert retinal veneokklusjon.
• Anamnese eller bevis på økt kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < institusjonell nedre normalgrense.
• Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel ≥ 480 msek;
• Aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier. Unntak: Personer med kontrollert atrieflimmer i >30 dager før randomisering er kvalifisert.
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før randomisering.
• Nåværende ≥ Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association
• Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer
• Unormal hjerteklaffmorfologi (≥grad 2) dokumentert ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien). Personer med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien.