Dabrafenib, trametynib i hydroksychlorochina u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF (BAMM)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat.
• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka nieoperacyjnego stopnia III lub IV z dodatnim wynikiem badania BRAF V600E, V600K, V600R lub V600D w teście zatwierdzonym przez CLIA.
• Stan sprawności pacjentów w skali ECOG musi wynosić 0 lub 1.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią wyjściową czynność narządów, jak określono w tabeli 2.

Tabela 2. Definicje dotyczące adekwatnej wyjściowej czynności narządów

Wartości laboratoryjne

Hematologiczny:

• ANC (bezwzględna liczba neutrofili) ≥1,2 × 109/l
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l
• PT/INR i PTT ≤ 1,3 x GGN (PT = czas protrombinowy; INR = międzynarodowy współczynnik znormalizowany; PTT = czas częściowej tromboplastyny; GGN = górna granica normy)

Wątrobiany

• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
• AspAT (aminotransferaza asparaginianowa) i ALT (transaminaza alaninowa) ≤ 2,5 x GGN

Nerki -- Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl

Sercowy

-- Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ DGN (dolna granica normy) według ECHO

Osobnicy otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe mogą zostać dopuszczeni do udziału z INR ustalonym w zakresie terapeutycznym przed randomizacją.

Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy wynosi > 1,5 mg/dl, oblicz klirens kreatyniny, korzystając ze standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta. Klirens kreatyniny musi wynosić ≥ 50 ml/min, aby się kwalifikować.

Z wyjątkiem osób ze znanym zespołem Gilberta. Skany ECHO muszą być używane przez całe badanie, gdy jest to wskazane

• Pacjenci muszą być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę.
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem dawkowania u kobiet przed menopauzą. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, mogą zostać włączone do badania bez testu ciążowego z surowicy, jeśli są chirurgicznie bezpłodne lub są po menopauzie przez ≥ 1 rok. Kobiety muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji od 14 dni przed randomizacją, przez cały okres leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, zgodnie z zaleceniami lekarza. Skuteczne metody antykoncepcji definiuje się jako takie, które powodują niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo (na przykład implanty, zastrzyki lub wkładki wewnątrzmaciczne). Według uznania badacza dopuszczalne metody antykoncepcji mogą obejmować całkowitą abstynencję w przypadkach, gdy tryb życia pacjentki zapewnia przestrzeganie zaleceń. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.) Metody hormonalne (np. doustne środki antykoncepcyjne) NIE są dozwolone jako antykoncepcja ze względu na potencjalne interakcje lekowe z dabrafenibem.
• Kwalifikują się pacjenci z przerzutami do mózgu leczeni promieniowaniem całego mózgu, którzy byli stabilni przez 2 miesiące; pacjenci z przerzutami do mózgu leczeni gamma knife lub operacją mogą brać udział po upływie 2 tygodni od zabiegu. Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty powodujące ucisk rdzenia kręgowego, które są objawowe lub nieleczone lub niestabilne przez ≥3 miesiące (musi to być udokumentowane obrazowaniem) lub wymagające kortykosteroidów. Osoby przyjmujące stabilną dawkę kortykosteroidów przez ponad 1 miesiąc lub osoby, które nie przyjmowały kortykosteroidów przez co najmniej 1 tydzień, mogą zostać włączone do badania za zgodą monitora medycznego
• Dozwolona jest dowolna liczba i rodzaj wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych z wyjątkiem inhibitorów BRAF lub MEK.
• Pacjenci muszą przerwać aktywną immunoterapię (IL-2, interferon, CTLA-4 itp.) lub chemioterapię co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i doustną terapię celowaną co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnej innej eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej w okresie objętym badaniem ani przez cztery tygodnie przed wjazdem.
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem przeciwnowotworowym (z wyjątkiem łysienia i wartości laboratoryjnych wymienionych w Kryteriach kwalifikacji nr 4) muszą mieć stopień 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 4 (CTCAE wersja 4.03, 2009) w momencie rozpoczęcia leczenie. Kwalifikują się pacjenci, u których nie występują objawy po hormonalnej substytucji niskodawkowej, dostarczanej w stabilnej dawce z powodu wcześniejszej toksyczności.
• Większość pacjentów ma mierzalną chorobę, zgodnie z definicją RECIST 1.1.
• Pacjenci muszą być w stanie połykać i zatrzymywać lek doustny i nie mogą mieć żadnych istotnych klinicznie nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze znaną współistniejącą poważną infekcją lub chorobą medyczną, w tym zaburzeniami psychicznymi, które mogłyby zagrozić zdolności pacjenta do otrzymania leczenia opisanego w niniejszym protokole z rozsądnym bezpieczeństwem.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie terapię z powodu swojego guza (tj. chemioterapeutyki lub środki badawcze).
• Pacjenci, o których wiadomo, że w momencie włączenia do badania doświadczają obiektywnej częściowej odpowiedzi na immunoterapię
• Historia nowotworu złośliwego innego niż badana choroba w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z poniższymi wyjątkami:

Wyjątek: Pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie lub pacjenci z łagodnymi drugimi nowotworami złośliwymi kwalifikują się

• Historia nowotworu złośliwego z potwierdzoną mutacją aktywującą RAS w dowolnym momencie. Uwaga: prospektywne testy RAS nie są wymagane. Jeśli jednak znane są wyniki poprzednich testów RAS, należy je wykorzystać przy ocenie kwalifikowalności.
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub przewlekłego zapalenia płuc
• Ze względu na ryzyko zaostrzenia choroby pacjenci z porfirią lub łuszczycą nie kwalifikują się, chyba że choroba jest dobrze kontrolowana i znajdują się pod opieką specjalisty chorób, który zgodzi się monitorować pacjenta pod kątem zaostrzeń.
• Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do badanego leku lub substancji pomocniczych lub sulfotlenku dimetylu (DMSO).
• Pacjenci otrzymujący leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy cytochromu P450 (EIAD) (tj. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon lub okskarbazepina) w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Bieżące stosowanie zabronionego leku, jak opisano w sekcji 6.3.8 protokołu dotyczącego potencjalnych interakcji lek-lek: często stosuj kremy nawilżające, miejscowe środki keratolityczne (np. mocznik 20-40% krem, kwas salicylowy 6%, tazaroten 0,1% krem, fluorouracyl 5% krem), propionian klobetazolu 0,05% maść na miejsca rumieniowe, miejscowa lidokaina 2% i/lub ogólnoustrojowe leki przeciwbólowe, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne , kodeina i pregabalina na ból.
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (osoby z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV i/lub HCV zostaną dopuszczone
• Pacjenci z wcześniej udokumentowaną niedrożnością żyły siatkówki.
• Historia lub dowód zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < dolna granica normy obowiązująca w danej placówce.
• Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta ≥ 480 ms;
• Obecne klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu. Wyjątek: Kwalifikują się osoby z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez >30 dni przed randomizacją.
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
• Obecna zastoinowa niewydolność serca klasy ≥ II zgodnie z definicją New York Heart Association
• Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi
• Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (≥stopień 2) udokumentowana echokardiogramem (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania). Osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania.