Dabrafenib, trametinib e hidroxicloroquina en pacientes con melanoma mutante BRAF avanzado (BAMM)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.
• Los pacientes deben tener un melanoma no resecable confirmado histológicamente en estadio III o estadio IV positivo para BRAF V600E, V600K, V600R o V600D mediante un ensayo aprobado por CLIA.
• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Los pacientes deben tener una función orgánica basal adecuada según lo determinado por la tabla 2.

Tabla 2. Definiciones de función orgánica basal adecuada

Valores de laboratorio

hematológico:

• ANC (recuento absoluto de neutrófilos) ≥1,2 × 109/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L
• PT/INR y PTT ≤ 1,3 x ULN (PT = tiempo de protrombina; INR = razón internacional normalizada; PTT = tiempo de tromboplastina parcial; ULN = límite superior de la normalidad)

Hepático

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
• AST (aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina transaminasa) ≤ 2,5 x LSN

Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL

Cardíaco

-- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ LLN (límite inferior de lo normal) por ECHO

Los sujetos que reciben tratamiento anticoagulante pueden participar con un INR establecido dentro del rango terapéutico antes de la aleatorización.

Si la creatinina sérica es > 1,5 mg/dL, calcule el aclaramiento de creatinina utilizando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault. El aclaramiento de creatinina debe ser ≥ 50 ml/min para ser elegible.

Excepto sujetos con síndrome de Gilbert conocido. Las ecografías deben utilizarse durante todo el estudio cuando esté indicado.

• Los pacientes deben ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito.
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al comienzo de la dosificación en mujeres premenopáusicas. Las mujeres en edad fértil pueden incluirse sin prueba de embarazo en suero si son estériles quirúrgicamente o han sido posmenopáusicas durante ≥ 1 año. Las mujeres deben usar un método anticonceptivo eficaz desde 14 días antes de la aleatorización, durante todo el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio según las indicaciones de su médico. Los métodos anticonceptivos efectivos se definen como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta (por ejemplo, implantes, inyectables o dispositivos intrauterinos). A discreción del investigador, los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total en los casos en que el estilo de vida del paciente asegure el cumplimiento. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables). Los métodos basados ​​en hormonas (p. ej., anticonceptivos orales) NO están permitidos como anticonceptivos debido a las posibles interacciones farmacológicas con dabrafenib.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratados con radiación en todo el cerebro que han permanecido estables durante 2 meses son elegibles; los pacientes con metástasis cerebrales tratados con bisturí gamma o cirugía pueden participar después de que hayan transcurrido 2 semanas desde su procedimiento. Se excluyen los sujetos si tienen leptomeninge o metástasis que causan compresión de la médula espinal que son sintomáticos o no tratados o no estables durante ≥3 meses (debe documentarse mediante imágenes) o que requieren corticosteroides. Los sujetos que reciben una dosis estable de corticosteroides > 1 mes o que han estado sin corticosteroides durante al menos 1 semana pueden inscribirse con la aprobación del monitor médico.
• Se permite cualquier cantidad y tipo de terapias anticancerígenas previas, excepto los inhibidores de BRAF o MEK.
• Los pacientes deben haber interrumpido la inmunoterapia activa (IL-2, interferón, CTLA-4, etc.) o la quimioterapia al menos 4 semanas antes de ingresar al estudio y la terapia oral dirigida al menos 2 semanas antes de ingresar al estudio. Los pacientes no deben recibir ninguna otra terapia contra el cáncer en investigación durante el período de estudio o las cuatro semanas anteriores al ingreso.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer (excepto la alopecia y los valores de laboratorio enumerados en el Criterio de elegibilidad n.° 4) deben ser de Grado 1 de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos versión 4 (CTCAE versión 4.03, 2009) al momento de comenzar tratamiento. Son elegibles los pacientes asintomáticos que reciben reemplazo hormonal de mantenimiento en dosis bajas administrados en una dosis estable por toxicidades previas.
• El paciente tiene una enfermedad medible como se define en RECIST 1.1.
• Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación oral y no deben tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con infecciones o enfermedades médicas concurrentes graves conocidas, incluidos los trastornos psiquiátricos, que pondrían en peligro la capacidad del paciente para recibir el tratamiento descrito en este protocolo con una seguridad razonable.
• Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
• Pacientes que reciben terapia concurrente para su tumor (es decir, quimioterapéuticos o agentes en investigación).
• Pacientes que se sabe que experimentan una respuesta parcial objetiva a la inmunoterapia en el momento de la inscripción en el estudio
• Antecedentes de malignidad distinta de la enfermedad en estudio dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio con las siguientes excepciones:

Excepción: Los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes son elegibles

• Antecedentes de malignidad con mutación activadora de RAS confirmada en cualquier momento. Nota: No se requieren pruebas prospectivas de RAS. Sin embargo, si se conocen los resultados de las pruebas RAS anteriores, deben usarse para evaluar la elegibilidad.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis crónica
• Debido al riesgo de exacerbación de la enfermedad, los pacientes con porfiria o psoriasis no son elegibles a menos que la enfermedad esté bien controlada y estén bajo el cuidado de un especialista en el trastorno que esté de acuerdo en monitorear al paciente en busca de exacerbaciones.
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio, o excipientes o con dimetilsulfóxido (DMSO).
• Pacientes que reciben fármacos anticonvulsivos inductores de enzimas (EIAD) del citocromo P450 (es decir, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona u oxcarbazepina) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Uso actual de un medicamento prohibido como se describe en la Sección 6.3.8 del protocolo de Potencial de Interacción Medicamentosa: aplicar cremas humectantes con frecuencia, queratolíticos tópicos (p. crema de urea al 20-40 %, ácido salicílico al 6 %, crema de tazaroteno al 0,1 %, crema de fluorouracilo al 5 %), pomada de propionato de clobetasol al 0,05 % para zonas eritematosas, lidocaína tópica al 2 % y/o analgésicos sistémicos como los antiinflamatorios no esteroideos , codeína y pregabalina para el dolor.
• Infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán sujetos con pruebas de laboratorio de VHB y/o VHC eliminados).
• Pacientes con una oclusión de la vena retiniana previamente documentada.
• Antecedentes o evidencia de aumento del riesgo cardiovascular, incluido cualquiera de los siguientes
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <límite inferior normal institucional.
• Un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett ≥ 480 mseg;
• Arritmias no controladas clínicamente significativas actuales. Excepción: Los sujetos con fibrilación auricular controlada durante >30 días antes de la aleatorización son elegibles.
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ clase II según la definición de la New York Heart Association
• Pacientes con desfibriladores intracardíacos
• Morfología de la válvula cardíaca anormal (≥ grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar en el estudio.