达拉非尼、曲美替尼和羟氯喹治疗晚期 BRAF 突变黑色素瘤患者 (BAMM)

纳入标准：

• 患者必须年满 18 岁。
• 患者必须通过 CLIA 批准的测定法，经组织学确认为 BRAF V600E、V600K、V600R 或 V600D 呈阳性的不可切除的黑色素瘤 III 期或 IV 期。
• 患者的 ECOG 体能状态必须为 0 或 1。
• 患者必须具有足够的基线器官功能，如表 2 所确定。

表 2. 适当基线器官功能的定义

实验室价值观

血液学：

• ANC（中性粒细胞绝对计数）≥1.2×109/L
• 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
• 血小板计数≥100×109/L
• PT/INR 和 PTT ≤ 1.3 x ULN（PT = 凝血酶原时间；INR = 国际标准化比率；PTT = 部分凝血活酶时间；ULN = 正常上限）

肝脏

• 总胆红素≤ 1.5 x ULN
• AST（天冬氨酸转氨酶）和 ALT（丙氨酸转氨酶）≤ 2.5 x ULN

肾脏——血清肌酐≤ 1.5 mg/dL

心脏

-- ECHO 的左心室射血分数 (LVEF) ≥ LLN（正常下限）

接受抗凝治疗的受试者可能被允许参与，并且在随机化之前将 INR 确定在治疗范围内。

如果血清肌酐 > 1.5 mg/dL，则使用标准 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清除率。 肌酐清除率必须≥ 50 mL/min 才有资格。

除了患有已知吉尔伯特综合症的受试者。 当有指示时，必须在整个研究过程中使用 ECHO 扫描

• 患者必须能够提供书面知情同意书。
• 绝经前妇女开始给药前 7 天内血清妊娠试验阴性。 如果无生育能力的女性手术绝育或已绝经 ≥ 1 年，则可以不进行血清妊娠试验。 从随机分组前 14 天开始，在整个治疗期间，女性必须按照医生的指示在最后一次研究治疗剂量后至少 6 个月内使用有效的避孕方法。 有效的避孕方法被定义为在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法（例如植入物、注射剂或宫内节育器）。 根据研究者的判断，可接受的避孕方法可能包括在患者的生活方式确保依从性的情况下完全禁欲。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。） 由于与 dabrafenib 的潜在药物相互作用，基于激素的方法（例如，口服避孕药）不允许作为避孕方法。
• 接受全脑放疗且稳定2个月的脑转移患者符合条件；接受伽玛刀或手术治疗的脑转移患者在手术后 2 周后可以参加。 如果受试者有软脑膜或转移导致脊髓受压，并且有症状或未经治疗或不稳定≥3 个月（必须通过影像学记录）或需要皮质类固醇，则受试者将被排除在外。 服用稳定剂量的皮质类固醇 > 1 个月或停用皮质类固醇至少 1 周的受试者可以在医学监测员的批准下入组
• 除 BRAF 或 MEK 抑制剂外，任何数量和类型的先前抗癌疗法都是允许的。
• 患者必须在进入研究前至少 4 周停止主动免疫治疗（IL-2、干扰素、CTLA-4 等）或化疗，并在进入研究前至少 2 周停止口服靶向治疗。 患者在研究期间或进入前 4 周内不得接受任何其他研究性抗癌治疗。
• 根据不良事件通用术语标准第 4 版（CTCAE 4.03 版，2009 年），所有先前的抗癌治疗相关毒性（除脱发和资格标准 #4 中列出的实验室值外）在开始时必须为 1 级治疗。 因既往毒性而以稳定剂量递送的低剂量维持激素替代疗法无症状的患者符合条件。
• 患者大多患有 RECIST 1.1 定义的可测量疾病。
• 患者必须能够吞咽和保留口服药物，并且不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术。

排除标准：

• 患有已知严重并发感染或内科疾病（包括精神疾病）的患者，这会危及患者以合理的安全性接受本方案中概述的治疗的能力。
• 怀孕或哺乳期患者。
• 接受肿瘤同步治疗的患者（即 化学治疗剂或研究药物）。
• 已知在研究登记时对免疫疗法有客观部分反应的患者
• 研究入组后 3 年内除研究疾病外的恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

例外：具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史的受试者或患有惰性第二恶性肿瘤的受试者符合条件

• 任何时候确认激活 RAS 突变的恶性肿瘤病史。 注意：不需要前瞻性 RAS 测试。 但是，如果先前 RAS 测试的结果已知，则必须将其用于评估资格。
• 间质性肺病或慢性肺炎病史
• 由于疾病恶化的风险，卟啉症或银屑病患者不符合资格，除非疾病得到很好的控制，并且他们在同意监测患者恶化情况的疾病专家的护理下。
• 对与研究药物、赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或异质性。
• 接受细胞色素 P450 酶诱导抗惊厥药 (EIAD) 的患者（即 苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮或奥卡西平）在研究治疗开始后 4 周内
• 目前正在使用潜在药物相互作用方案第 6.3.8 节所述的禁用药物：经常使用保湿霜、局部角质层分离剂（例如 尿素 20-40% 乳膏、水杨酸 6%、他扎罗汀 0.1% 乳膏、氟尿嘧啶 5% 乳膏）、丙酸氯倍他索 0.05% 软膏用于红斑区域、外用利多卡因 2% 和/或全身性止痛药，如非甾体抗炎药、可待因和普瑞巴林止痛。
• 已知的乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（具有清除 HBV 和/或 HCV 的实验室证据的受试者将被允许
• 先前有记录的视网膜静脉阻塞的患者。
• 心血管风险增加的病史或证据，包括以下任何一项
• 左心室射血分数 (LVEF) < 机构正常下限。
• 使用 Bazett 公式校正心率的 QT 间期≥ 480 毫秒；
• 当前临床上显着的不受控制的心律失常。 例外：在随机分组前 30 天以上房颤得到控制的受试者符合条件。
• 随机分组前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史。
• 当前 ≥ 纽约心脏协会定义的 II 级充血性心力衰竭
• 使用心内除颤器的患者
• 超声心动图记录的异常心脏瓣膜形态（≥ 2 级）（具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）。 不应将具有中度瓣膜增厚的受试者纳入研究。