Dabrafenibi, trametinibi ja hydroksiklorokiini potilailla, joilla on pitkälle edennyt BRAF-mutanttimelanooma (BAMM)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu melanooma, jota ei voida leikata vaiheen III tai vaiheen IV BRAF V600E, V600K, V600R tai V600D suhteen CLIA:n hyväksymällä määrityksellä.
• Potilaiden ECOG-suorituskykytilan on oltava 0 tai 1.
• Potilailla on oltava riittävä peruselinten toiminta taulukon 2 mukaisesti.

Taulukko 2. Riittävän elimen perustoiminnan määritelmät

Laboratorioarvot

Hematologinen:

• ANC (absoluuttinen neutrofiilien määrä) ≥1,2 × 109/l
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
• Verihiutaleiden määrä ≥100 x 109/l
• PT/INR ja PTT ≤ 1,3 x ULN (PT = protrombiiniaika; INR = kansainvälinen normalisoitu suhde; PTT = osittainen tromboplastiiniaika; ULN = normaalin yläraja)

Maksa

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
• AST (aspartaattiaminotransferaasi) ja ALT (alaniinitransaminaasi) ≤ 2,5 x ULN

Munuaiset -- Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl

Sydämen

-- Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ LLN (normaalin alaraja) ECHO:lla

Antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden voidaan sallia osallistua INR-arvoon, joka on määritetty terapeuttiselle alueelle ennen satunnaistamista.

Jos seerumin kreatiniini on > 1,5 mg/dl, laske kreatiniinipuhdistuma käyttämällä standardia Cockcroft-Gault-kaavaa. Kreatiniinipuhdistuman on oltava ≥ 50 ml/min, jotta se voidaan hyväksyä.

Paitsi henkilöt, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä. ECHO-skannauksia on käytettävä koko tutkimuksen ajan, kun se on tarpeen

• Potilaiden on voitava antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
• Negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen annostelun aloittamista premenopausaalisilla naisilla. Naiset, jotka eivät ole raskaana, voidaan ottaa mukaan ilman seerumin raskaustestiä, jos he ovat joko kirurgisesti steriilejä tai ovat olleet postmenopausaalisessa ≥ 1 vuoden ajan. Naisten on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää 14 päivää ennen satunnaistamista, koko hoitojakson ajan ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen lääkärin ohjeiden mukaisesti. Tehokkaat ehkäisymenetelmät määritellään sellaisiksi, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein (esimerkiksi implantit, ruiskeet tai kohdunsisäiset laitteet). Tutkijan harkinnan mukaan hyväksyttäviin ehkäisymenetelmiin voi kuulua täydellinen pidättäytyminen tapauksissa, joissa potilaan elämäntapa varmistaa hoitomyöntymisen. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.) Hormonaaliset menetelmät (esim. suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet) EIVÄT ole sallittuja ehkäisynä mahdollisten dabrafenibin lääkkeiden yhteisvaikutusten vuoksi.
• Potilaat, joilla on aivoetäpesäkkeitä, joita on hoidettu kokoaivosäteilyllä ja jotka ovat olleet stabiileja 2 kuukauden ajan, ovat kelvollisia; potilaat, joilla on aivoetäpesäkkeitä, joita hoidetaan gammaveitsellä tai leikkauksella, saavat osallistua, kun toimenpiteestä on kulunut 2 viikkoa. Koehenkilöt suljetaan pois, jos heillä on leptomeningeaalisia tai selkäytimen kompressiota aiheuttavia etäpesäkkeitä, jotka ovat oireellisia tai hoitamattomia tai eivät ole stabiileja ≥ 3 kuukauteen (täytyy dokumentoida kuvantamisella) tai jos he tarvitsevat kortikosteroideja. Potilaat, joilla on vakaa kortikosteroidiannos > 1 kuukausi tai jotka eivät ole saaneet kortikosteroideja vähintään 1 viikon, voidaan ottaa mukaan lääkärintarkastajan suostumuksella.
• Kaikki aikaisemmat syövänvastaiset hoidot ovat sallittuja BRAF- tai MEK-estäjiä lukuun ottamatta.
• Potilaiden on lopetettava aktiivinen immunoterapia (IL-2, interferoni, CTLA-4 jne.) tai kemoterapia vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa ja suun kautta otettava kohdehoito vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaat eivät saa saada mitään muuta tutkittavaa syöpähoitoa tutkimusjakson aikana tai neljän viikon aikana ennen tuloa.
• Kaikkien aikaisempien syöpähoitoon liittyvien toksisuuksien (paitsi kaljuuntuminen ja kelpoisuuskriteerissä 4 luetellut laboratorioarvot) on oltava luokkaa 1 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien version 4 (CTCAE-versio 4.03, 2009) mukaisesti aloitushetkellä. hoitoon. Potilaat, jotka ovat oireettomia pieniannoksisella ylläpitohormonikorvaushoidolla, joka on annettu vakaalla annoksella aikaisempien toksisten vaikutusten vuoksi, ovat kelvollisia.
• Useimmilla potilailla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n määrittelemällä tavalla.
• Potilaiden on kyettävä nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet, eikä heillä saa olla kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahalaukun tai suoliston resektiota.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on tiedossa vakava samanaikainen infektio tai lääketieteellinen sairaus, mukaan lukien psykiatriset häiriöt, jotka vaarantaisivat potilaan kyvyn saada tässä protokollassa esitettyä hoitoa kohtuullisella turvallisuudella.
• Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Potilaat, jotka saavat samanaikaista hoitoa kasvaimeensa (esim. kemoterapeuttiset aineet tai tutkimusaineet).
• Potilaat, joiden tiedetään kokevan objektiivista osittaista vastetta immunoterapiaan tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus kolmen vuoden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia:

Poikkeus: Koehenkilöt, joilla on ollut kokonaan resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä, tai henkilöt, joilla on indolentti toinen pahanlaatuinen kasvain, ovat kelvollisia.

• Aiemmin pahanlaatuinen kasvain, jossa on vahvistettu aktivoituva RAS-mutaatio milloin tahansa. Huomautus: Tulevaa RAS-testausta ei vaadita. Jos kuitenkin aikaisemman RAS-testauksen tulokset ovat tiedossa, niitä tulee käyttää kelpoisuuden arvioinnissa.
• Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus tai krooninen keuhkotulehdus
• Sairauden pahenemisriskin vuoksi porfyriaa tai psoriaasia sairastavat potilaat eivät ole tukikelpoisia, ellei sairaus ole hyvin hallinnassa ja he ovat häiriön erikoislääkärin hoidossa, joka suostuu seuraamaan potilasta pahenemisvaiheiden varalta.
• Sinulla on tiedossa välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua tutkimuslääkkeelle, tai apuaineille tai dimetyylisulfoksidille (DMSO).
• Potilaat, jotka saavat sytokromi P450 -entsyymiä indusoivia antikonvulsanttilääkkeitä (EIAD) (ts. fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, primidoni tai okskarbatsepiini) 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta
• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö, kuten Mahdollisia lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia koskevan protokollan kohdassa 6.3.8 on kuvattu: levitä kosteuttavia voiteita usein, paikallisia keratolyyttejä (esim. urea 20-40 % emulsiovoide, salisyylihappo 6 %, tazaroteeni 0,1 % emulsiovoide, fluorourasiili 5 % emulsiovoide, klobetasolipropionaatti 0,05 % voide punoitusalueille, paikallinen lidokaiini 2 % ja/tai systeemiset kipulääkkeet, kuten ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet kodeiinia ja pregabaliinia kipuun.
• Tunnettu hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (potilaat, joilla on laboratoriotodistusta HBV- ja/tai HCV-infektiosta, sallitaan
• Potilaat, joilla on aiemmin dokumentoitu verkkokalvon laskimotukos.
• Aiempi tai näyttö kohonneesta kardiovaskulaarisesta riskistä, mukaan lukien jokin seuraavista
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < laitoksen normaalin alaraja.
• QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla ≥ 480 ms;
• Nykyiset kliinisesti merkittävät hallitsemattomat rytmihäiriöt. Poikkeus: Tutkittavat, joilla on kontrolloitua eteisvärinää yli 30 päivää ennen satunnaistamista, ovat kelvollisia.
• Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
• Nykyinen ≥ Luokan II sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin määrittelemällä tavalla
• Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori
• Epänormaali sydämen läppämorfologia (≥ aste 2), joka on dokumentoitu kaikukardiografialla (tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on asteen 1 poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/stenoosi]). Tutkimukseen ei tulisi ottaa koehenkilöitä, joilla on kohtalainen läppäpaksuminen.