Erdheim Chester病におけるBRAF V600E変異陽性病変を持つ人々におけるダブラフェニブとトラメチニブ

• 包含基準:
• すべての患者は、自然史ECDプロトコル＃11-HG-0207、エルドハイムチェスター病の臨床および基本調査に以前または同時に登録されます。 適格な患者は、適切な染色による罹患組織の病理学的評価によって確認されたエルドハイムチェスター病と診断されている必要があります。 影響を受けた組織は、BRAF V600E または V600K 変異を保有している必要があります。
• 患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも 1 つの次元 (非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸) で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。技術、または臨床検査によるスパイラル CT スキャン、MRI、またはキャリパーで 10 mm 以上。
• 患者は BRAFV600E または BRAFV600K 変異を持っている必要があり、CLIA 認定ラボでの FDA 承認テストによって特定されます。 CLIA 認定ラボでのテストで FDA 承認されていない方法が使用された場合は、アッセイに関する情報を提供する必要があります。 (メラノーマにおける BRAF V600 変異の FDA 承認済み検査には、THxID BRAF 検出キットおよび Cobas 4800 BRAF V600 変異検査が含まれます)。
• インターフェロン、アナキンラ、イマチニブ、ステロイド、クラドリビン、ビンブラスチン、6-メルカプトプリン、エトポシドを含むがこれらに限定されない化学療法、または ECD の治療に経験的に使用される他の薬剤を含む前治療は許容されます。 これらの治療は、この研究への登録の4週間以上前に完了および中止されている必要があります。
• 18 歳以上の年齢。 患者におけるダブラフェニブとトラメチニブの併用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1（カルノフスキーが70％以上）。

ECOG パフォーマンス ステータスが 3 以下で、カルノフスキー パフォーマンス スケールが 50% 以上で、車椅子、歩行器、または杖の使用、および以下の原因による障害に伴う日常生活の支援が必要な患者は例外となります。 -3か月以上安定しているECD小脳または脳疾患。

• 3か月以上の平均余命。
• 経口薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除など、吸収を変化させる可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常があってはなりません。

• 患者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • -絶対好中球数（ANC）が1.2x10（9）/ L以上
  • 9g/dL以上のヘモグロビン
  • 100x10(9)/L以上の血小板
  • アルブミン2.5g/dL以上
  • -血清ビリルビンが1.5倍以下の施設の正常上限（ULN） 既知のギルバート症候群の被験者を除く
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が機関ULNの2.5倍以下
  • -血清クレアチニンが1.5 mg / dL以下または計算されたクレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault方式）が50 mL /分以上
  • -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）が機関ULNの1.3倍以下。抗凝固療法を受けている被験者は、無作為化前に治療範囲内で確立されたINRで参加することが許可される場合があります。
  • -ECHOによる施設の正常下限（LLN）以上の左心室駆出率
• -出産の可能性のある女性は、登録または無作為化の14日前までに血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
• 妊娠と授乳。

発育中のヒト胎児に対するダブラフェニブとトラメチニブの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性は、研究参加期間中、適切な避妊法（避妊法または禁欲のバリア法。ホルモン避妊薬が無効になる可能性のある薬物間相互作用のためにホルモン避妊は許可されていません）を使用することに同意する必要があります。ダブラフェニブによる治療後少なくとも 2 週間、またはダブラフェニブとトラメチニブの併用後 4 か月間。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

動物での研究に基づいて、ダブラフェニブが精子を作る組織に損傷を与える可能性があることも知られています. これにより、精子の形状とサイズが異常になり、不妊症につながる可能性があり、これは元に戻すことができない場合があります.

小児集団におけるダブラフェニブとトラメチニブの併用の安全性と有効性は調査されていません。 ダブラフェニブまたはトラメチニブとダブラフェニブの併用は、臨床試験以外の小児集団に投与すべきではありません。

• ワルファリンの治療レベルの投与は、サイトによる PT/INR の綿密な監視とともに使用できます。 治療中の酵素誘導により曝露が減少する可能性があるため、PT/INR に基づいてワルファリンの投与量を調整する必要がある場合があります。 その結果、ダブラフェニブを中止すると、ワルファリンの曝露が増加する可能性があるため、PT / INRによる綿密なモニタリングとワルファリンの用量調整を臨床的に適切に行う必要があります. 中心カテーテルの開存性を維持するために、予防的に低用量ワルファリンを投与することがあります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準

• -インフォームドコンセントを提供できない。
• -過去3週間以内の以前の全身抗がん療法（遅延毒性を伴う化学療法、広範な放射線療法、免疫療法、生物学的療法、またはワクチン療法）;試験治療の最初の投与に先立つ最後の2週間以内に遅発性毒性のない化学療法レジメン。
• 28日以内の他の治験薬の使用（または5つの半減期のいずれか短い方;最後の投与から最低14日） 研究治療の最初の投与前および研究中。 他のBRAFまたはMEK阻害剤を使用した患者は除外されます。
• 禁止薬物の現在の使用。 CYP3AまたはCYP2C8の強力な阻害剤または誘導剤である薬物または物質を受けている患者は不適格です。 薬草療法（セントジョンズワートなど）、または P 糖タンパク質（Pgp）または乳癌耐性タンパク質 1（Bcrp1）の強力な阻害剤または誘導剤の現在の使用または継続中の治療も除外する必要があります。
• 脱毛症を除く、以前の抗がん療法による国立がん研究所有害事象共通用語基準、バージョン 4.0 (NCI CTCAE v4.0) グレード 2 以上の未解決の毒性。
• 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、ダブラフェニブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。
• -B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の病歴（許可されるHBVおよびHCV感染のクリアを除く）。
• -この試験での試験適応以外の悪性腫瘍の存在 試験登録から3年以内。
• RAS変異陽性腫瘍の既往歴のある患者は、現在の研究からの間隔に関係なく適格ではありません。 注: 資格を得るには、RAS 検査を受け、RAS 変異がないことが必要です。
• -軟髄膜または脳の転移または脊髄圧迫を引き起こす転移で、症状があるか、治療されていないか、3か月以上安定していないか（画像検査で記録する必要があります）、またはコルチコステロイドが必要です。 コルチコステロイドの安定した用量を1か月以上使用している被験者、またはコルチコステロイドを少なくとも2週間使用していない被験者は、CTEPメディカルモニターの承認を得て登録できます。 被験者はまた、酵素誘発性抗けいれん薬を4週間以上使用していない必要があります。
• -次のいずれかを含む、安定したECD心臓病変を除く、心血管リスクの病歴または証拠：

480ミリ秒以上のバゼット式QTcBを使用して心拍数に対して補正されたQT間隔。

-ランダム化前の過去24週間以内の急性冠症候群（心筋梗塞または不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴。

-ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類システムで定義されている現在のクラスII、III、またはIVの心不全の病歴または証拠。

心臓内除細動器。

-ECHOによって文書化された異常な心臓弁の形態（グレード2以上）; (グレード 1 の異常 [すなわち、軽度の逆流/狭窄] を持つ被験者は、研究に参加できます)。 中等度の弁肥厚のある被験者は研究に参加しないでください。

-現在の臨床的に重要な制御されていない心不整脈の病歴または証拠;明確化：投与前に30日以上制御された心房細動のある被験者は適格です。

-収縮期> 140 mmHgおよび/または拡張期> 90 mm Hgの血圧として定義される治療不応性高血圧は、降圧療法によって制御することはできません

• -既知の即時型または遅延型の過敏症反応または化学的に研究に関連する薬物への特異性 治療、その賦形剤、および/またはジメチルスルホキシド（DMSO）。
• -重篤または不安定な既存の病状（上記の悪性疾患の例外を除く）、精神障害、または被験者の安全、インフォームドコンセントの取得、または研究手順の遵守を妨げる可能性のあるその他の状態。
• 妊娠中の女性は、催奇形性または流産作用の可能性があるため、この研究から除外されています。 ダブラフェニブ/トラメチニブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、ダブラフェニブ/トラメチニブによる治療の前に母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
• -網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴。
• -ECDに続発しない間質性肺疾患または肺炎。
• -RVOまたはCSRの素因の存在を含む中心性漿液性網膜症（CSR）（制御されていない緑内障または高眼圧症、制御されていない真性糖尿病、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴など）;または目に見える病状（例、視神経乳頭のカッピングの証拠、自動視野検査での新しい視野欠陥の証拠、またはトノグラフィーで測定した眼圧> 21 mmHg）眼科検査によって評価される。
• NIH 臨床センターに行くことができない。
• 野生型 BRAF 遺伝子の分子的結果を有する患者は、ECD に影響を受けた組織で結果が得られます。
• 無症候性で内臓病変のないECDの診断が確認された患者は、この試験に適格ではありません（RECIST 1.1基準による標的病変のない患者。