Dabrafenibe e Trametinibe em Pessoas com Lesões Positivas da Mutação BRAF V600E na Doença de Erdheim Chester

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Todos os pacientes serão previamente ou simultaneamente inscritos no protocolo ECD de história natural nº 11-HG-0207, Investigações clínicas e básicas sobre a doença de Erdheim Chester. Os pacientes elegíveis devem ter sido diagnosticados com doença de Erdheim Chester, confirmado por avaliação patológica do tecido afetado com coloração adequada. O tecido afetado deve abrigar a mutação BRAF V600E ou V600K.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) maior ou igual a 20 mm com técnicas ou maior ou igual a 10 mm com tomografia computadorizada espiral, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico.
• Os pacientes devem ter mutações BRAFV600E ou BRAFV600K, identificadas por um teste aprovado pela FDA em um laboratório certificado pela CLIA. Se o teste no laboratório certificado pela CLIA usou um método não aprovado pela FDA, as informações sobre o ensaio devem ser fornecidas. (Os testes aprovados pela FDA para mutações BRAF V600 em melanoma incluem: kit de detecção THxID BRAF e teste de mutação Cobas 4800 BRAF V600).
• Tratamento prévio, envolvendo interferon, anakinra, imatinib, esteróides, quimioterapia com, mas não limitado a, cladribina, vinblastina, 6-mercaptopurina e etoposido, ou outros medicamentos usados ​​empiricamente para o tratamento de DPI, será aceitável. Essas terapias devem ter sido concluídas e descontinuadas 4 semanas ou mais antes da inclusão neste estudo.
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de dabrafenibe em combinação com trametinibe em pacientes
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky maior ou igual a 70%).

Exceto serão os pacientes com performance status ECOG menor ou igual a 3 e escala de Karnofsky maior ou igual a 50%, que necessitem do uso de cadeiras de rodas, andadores ou bengalas, bem como auxílio nas rotinas diárias secundárias a incapacidades causadas por ECD doença cerebelar ou cerebral estável por mais de ou igual a 3 meses.

• Expectativa de vida superior a 3 meses.
• Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,2x10(9)/L
  • Hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL
  • Plaquetas maiores ou iguais a 100x10(9)/L
  • Albumina maior ou igual a 2,5 g/dL
  • Bilirrubina sérica menor ou igual a 1,5x o limite superior normal institucional (LSN), exceto indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) menor ou igual a 2,5x LSN institucional
  • Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) maior ou igual a 50 mL/min
  • Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) menor ou igual a 1,3x LSN institucional; os indivíduos que recebem tratamento anticoagulante podem participar com INR estabelecido dentro da faixa terapêutica antes da randomização.
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo maior ou igual ao limite inferior da normalidade institucional (LLN) por ECO
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 14 dias antes do registro ou randomização.
• Gravidez e amamentação.

Os efeitos de dabrafenib e trametinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres em idade fértil devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira ou abstinência; a contracepção hormonal não é permitida devido a interações medicamentosas que podem tornar os contraceptivos hormonais ineficazes) durante a participação no estudo, e durante pelo menos 2 semanas após o tratamento com dabrafenib ou durante 4 meses após dabrafenib em associação com trametinib. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

Com base em estudos em animais, sabe-se também que dabrafenibe pode causar danos ao tecido que produz o esperma. Isso pode fazer com que o esperma tenha forma e tamanho anormais e pode levar à infertilidade, que pode ser irreversível.

A segurança e eficácia da combinação de dabrafenibe e trametinibe em populações pediátricas não foram investigadas. Dabrafenib ou combinação trametinib-dabrafenib não deve ser administrado a populações pediátricas fora dos ensaios clínicos.

• A dosagem de nível terapêutico de varfarina pode ser usada com monitoramento rigoroso de PT/INR pelo local. A exposição pode ser diminuída devido à indução enzimática durante o tratamento, portanto, a dosagem de varfarina pode precisar ser ajustada com base em PT/INR. Consequentemente, ao descontinuar dabrafenibe, a exposição à varfarina pode ser aumentada e, portanto, monitoramento rigoroso via TP/INR e ajustes de dose de varfarina devem ser feitos conforme clinicamente apropriado. Pode-se administrar varfarina profilática em baixa dose para manter a desobstrução do cateter central.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

• Incapacidade de fornecer consentimento informado.
• Terapia anticancerígena sistêmica anterior (quimioterapia com toxicidade retardada, radioterapia extensa, imunoterapia, terapia biológica ou terapia de vacina) nas últimas 3 semanas; regimes de quimioterapia sem toxicidade tardia nas últimas 2 semanas anteriores à primeira dose do tratamento em estudo.
• Uso de outros medicamentos em investigação dentro de 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for menor; com um mínimo de 14 dias a partir da última dose) antes da primeira dose do tratamento do estudo e durante o estudo. Excluem-se pacientes que fizeram uso de outro inibidor de BRAF ou MEK.
• Uso atual de um medicamento proibido. Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores de CYP3A ou CYP2C8 não são elegíveis. O uso atual ou o tratamento contínuo pretendido com: remédios à base de ervas (por exemplo, erva de São João) ou inibidores fortes ou indutores da glicoproteína P (Pgp) ou proteína 1 de resistência ao câncer de mama (Bcrp1) também devem ser excluídos.
• Toxicidade não resolvida do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grau 2 ou superior de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia.
• Pacientes positivos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com dabrafenibe.
• Uma história de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (com exceção de infecção por HBV e HCV eliminada, que será permitida).
• Presença de malignidade diferente da indicação do estudo neste estudo dentro de 3 anos da inscrição no estudo.
• Pacientes com história de tumores positivos para mutação RAS não são elegíveis, independentemente do intervalo do estudo atual. Nota: O teste RAS e a ausência de mutação RAS são necessários para elegibilidade.
• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais ou metástases que causam compressão da medula espinhal sintomáticas ou não tratadas ou não estáveis ​​por mais de 3 meses (devem ser documentadas por imagem) ou que requerem corticosteroides. Indivíduos em uma dose estável de corticosteróides >1 mês ou que estão sem corticosteróides por pelo menos 2 semanas podem ser inscritos com a aprovação do monitor médico da CTEP. Os indivíduos também devem estar sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por > 4 semanas.
• Histórico ou evidência de riscos cardiovasculares, exceto lesão cardíaca ECD estável, incluindo qualquer um dos seguintes:

Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett QTcB maior ou igual a 480 mseg.

Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas antes da randomização.

Histórico ou evidência de insuficiência cardíaca Classe II, III ou IV atual, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).

Desfibriladores intracardíacos.

Morfologia anormal da válvula cardíaca (maior ou igual a grau 2) documentada por ECO; (indivíduos com anormalidades de grau 1 [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo.

História ou evidência de arritmias cardíacas não controladas clinicamente significativas; esclarecimento: Indivíduos com fibrilação atrial controlada por >30 dias antes da dosagem são elegíveis.

Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva

• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO).
• Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com dabrafenibe/trametinibe, a amamentação deve ser descontinuada antes do tratamento com dabrafenibe/trametinibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• História de oclusão da veia retiniana (RVO).
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite não secundária a ECD.
• Retinopatia serosa central (CSR), incluindo a presença de fatores predisponentes para RVO ou CSR (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, diabetes mellitus não controlada ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); ou patologia visível (por exemplo, evidência de escavação do disco óptico, evidência de novos defeitos de campo visual na perimetria automatizada ou pressão intraocular > 21 mmHg medida por tonografia) avaliada por exame oftalmológico.
• Incapacidade de viajar para o NIH Clinical Center.
• Pacientes com resultados moleculares do gene BRAF de tipo selvagem em tecido afetado por ECD.
• Pacientes com diagnóstico confirmado de ECD que são assintomáticos e sem envolvimento visceral não são elegíveis para este estudo (Pacientes sem lesões-alvo de acordo com os critérios RECIST 1.1.